Metodologiske og statistiske emner i randomiserede kontrollerede kliniske forsøg

Foredrag

metodologiske og statistiske emner i randomiserede kontrollerede kliniske forsøg

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brasilien

blandt forskningsmetoder har randomiserede kontrollerede kliniske forsøg udgjort en af de vigtigste videnskabelige fremskridt i det 20.århundrede. Det randomiserede kontrollerede kliniske forsøg er en type eksperimentel undersøgelse, der anvendes som referencestandard for forskningsmetoder i epidemiologi og betragtes som den bedste kilde til tilgængelig videnskabelig dokumentation og den bedste kilde til bestemmelse af effektiviteten af en intervention.

det randomiserede kontrollerede kliniske forsøg er en prospektiv undersøgelse, der sammenligner effekten og værdien af en intervention (profylaktisk eller terapeutisk) med kontroller hos mennesker. I denne type undersøgelse distribuerer efterforskeren tilfældigt den interventionsfaktor, der skal analyseres gennem randomiseringsteknikken; derfor dannes eksperimentelle og kontrolgrupper gennem en tilfældig fordelingsproces for at reducere eller eliminere interferens af andre variabler end dem, der undersøges. Interventionen, der undersøges, kan være stoffer, teknikker eller procedurer 1,2. Udtrykket” effektivitet ” henviser til resultatet af en intervention under ideelle, kontrollerede forhold, såsom i det kontrollerede kliniske forsøg. Udtrykket” effektivitet ” henviser til resultatet af en intervention udført i et gennemsnitligt klinisk miljø, som inkluderer de mangler ved implementering, der karakteriserer den daglige verden 2.

ifølge Feinstein 3 blev ideen om fordelingen af en behandling gennem randomisering foreslået af Fisher i 1923 og anvendt til landbrugsforskning. I 1926 blev denne ide brugt til kliniske undersøgelser for første gang af Amberson og kolleger, der testede værdien af en guldforbindelse i behandlingen af tuberkulose. Dette var også den første rapporterede blindede undersøgelse, hvilket betyder, at patienterne ikke blev informeret om den indgivne behandling. Kontrollerne modtog en injektion af destilleret vand; udtrykket” placebo ” blev imidlertid brugt for første gang i 1938 i undersøgelsen af Diehl på influencevirusvaccine 3.

på en generisk måde kan udtrykket “klinisk forsøg” anvendes på enhver form for planlagt eksperiment, der involverer patienter og designet til at belyse den behandling, der er mest passende for fremtidige patienter med en given medicinsk tilstand. Nogle forfattere bruger også udtrykket” ikke-kontrolleret klinisk forsøg ” til at beskrive en undersøgelse, hvor alle deltagere modtager intervention. I virkeligheden ville dette kun være en beskrivende undersøgelse af virkningerne af en intervention i en gruppe. Størstedelen af forfatterne betragter ikke denne type undersøgelse som et klinisk forsøg og kalder det et ikke-kontrolleret eksperiment. De mere puristiske forfattere forbeholder sig udtrykket” klinisk forsøg ” kun for de randomiserede kontrollerede forsøg og accepterer ikke dets anvendelse til kontrollerede forsøg, der ikke er randomiseret 2.

de kliniske forsøg med lægemidler klassificeres ofte i fire hovedfaser af eksperimenter 1:

fase i – dette er forsøg med klinisk farmakologi og toksicitet hos mennesker, primært relateret til sikkerhed og ikke til effektivitet, og udføres normalt hos raske frivillige. Hovedformålet er at bestemme en acceptabel dosis af et lægemiddel, den der kan administreres uden at forårsage alvorlige bivirkninger. Denne information opnås ofte fra eksperimenter med fraktionerede doser, hvor en frivillig modtager stigende doser af lægemidlet ifølge en forudbestemt tidsplan. Fase I omfatter også undersøgelser af lægemiddelmetabolisme og biotilgængelighed. Efter undersøgelserne af raske frivillige vil de indledende forsøg med patienter også udgøre en del af fase I. typisk kan fase i-studier kræve 20 til 80 individer og patienter. Fase II-Dette er indledende forsøg med klinisk undersøgelse af virkningerne af behandlingen, der stadig omfatter en lille undersøgelse af lægemiddeleffektivitet og sikkerhed med omhyggelig overvågning af hver patient. Nogle gange kan Fase II-forsøg udføres som en proces af lægemidler, der bruges til at differentiere dem med et ægte potentiale for virkning blandt de flere inaktive eller overdrevent giftige, så de valgte lægemidler kan passere til fase III. sjældent kræver fase II mere end 100-200 patienter pr.

fase III-storskala vurdering af behandlingen. Efter at lægemidlet viser sig at være rimeligt effektivt, er det nødvendigt at sammenligne det i stor skala med den eller de standardbehandlinger, der er tilgængelige for den samme medicinske tilstand, i et kontrolleret klinisk forsøg, der omfatter et stort nok antal patienter. For nogle forfattere ville udtrykket “klinisk forsøg” være et synonym for disse fase III-forsøg, som udgør den mest stive form for klinisk undersøgelse af en ny behandling. fase IV-overvågningsfase efter markedsføring. Efter den kommercielle godkendelse af et forskningsprogram er der stadig nogle spørgsmål, der skal overvejes med hensyn til storskala og langsigtet overvågning af bivirkninger og yderligere undersøgelser af sygelighed og dødelighed. Nogle gange er udtrykket “fase IV-forsøg” blevet brugt til at beskrive øvelser til fremme af et nyt lægemiddel rettet mod den medicinske offentlighed, hvilket ikke må forveksles med forskningen i selve det kliniske forsøg.

man skal huske, at der forud for de kliniske forsøg bør være et forudgående lige så vigtigt program for præklinisk forskning, herunder syntese af nye lægemidler og undersøgelser hos dyr med hensyn til metabolisme, effektivitet og desuden potentiel toksicitet. I virkeligheden tegner denne prækliniske fase sig for størstedelen af de anslåede omkostninger ved forskning på lægemidler. I øjeblikket er størstedelen af de kliniske forsøg relateret til vurderingen af nye lægemidler og finansieres hovedsageligt af medicinalindustrien. Det anslås, at i universet af nye lægemidler syntetiseret i laboratorier, når kun en ud af 10 000 fasen af kliniske forsøg, og kun 20% af dem markedsføres til sidst. Et komplet forskningsprogram relateret til et lægemiddel varer fra 7 til 10 år, hvoraf næsten halvdelen af tiden bruges i kliniske forsøg, der involverer millioner af dollars 1, hvilket understreger den rolle, som medicinalindustrien spiller.

randomiserede kontrollerede kliniske forsøg har følgende hovedkarakteristika 1-5: a) de er eksperimentelle undersøgelser og involverer derfor vigtige etiske spørgsmål; b) prospektiv arkitektur: de har arkitekturen i en kohortestudie, hvilket betyder, at de er potentielle, med Det Særlige, at efterforskeren bruger en teknik til tilfældig tildeling (randomisering) til at danne grupper med lignende egenskaber, så individerne i en gruppe får en bestemt type behandling, mens de i den anden gruppe forbliver som kontroller; C) kontrol: det er nødvendigt at sammenligne oplevelsen af en gruppe patienter, der gennemgår den nye behandling, med en gruppe lignende patienter, der modtager den konventionelle behandling. Hvis der ikke er nogen konventionel behandling af reel værdi, kan det bevilges at anvende en kontrolgruppe af ikke-behandlede patienter. Den mest passende teknik til distribution af individerne i behandlede og kontrolgrupper er randomisering, som tillader tildeling ved en tilfældighed; d) randomisering: er en beslutningsproces, der gør det muligt at allokere undersøgelses-og kontrolgrupperne tilfældigt, idet den er den bedste teknik til at undgå selektionsforstyrrelse. Derudover reducerer det muligheden for forvirring bias. Skønheden ved randomisering ligger i det faktum, at det tillader distribution af kendte og ukendte udfaldsdeterminanter på en lignende måde mellem undersøgelses-og kontrolgrupperne, hvis prøvestørrelsen er stor nok 6.

der er flere randomiseringsteknikker 1,2: enkel randomisering – det er den hyppigst anvendte teknik; patienterne er direkte tildelt studie-og kontrolgrupper uden mellemstadier. For eksempel ved at bruge en tabel med tilfældigt udvalgte tal, hvor de ulige tal tildeles behandlingsgruppen og de lige til kontrolgruppen; blok randomisering – det er kendetegnet ved dannelsen af lige store blokke med et fast antal individer, inden for hvilket den pågældende behandling fordeles, blok for blok, indtil processen med individuel tildeling i forskningen er afsluttet. Der er fordelen ved at give lige mange deltagere i undersøgelses-og kontrolgrupperne, selvom forsøget afbrydes inden den forventede afslutning. Det er også nyttigt i undersøgelser med et reduceret antal patienter, fordi den enkle randomisering, der udføres ved hjælp af en tabel med tilfældigt udvalgte tal, kun sikrer homogenitet mellem grupperne, når der er et stort antal deltagere, der skal randomiseres; parret randomisering – oprindeligt dannes par deltagere, og tildeling tilfældigt udføres inde i parret, så det ene individ modtager studiebehandlingen og det andet kontrolbehandlingen; stratificeret randomisering-oprindeligt dannes lag, og den tilfældige tildeling udføres inden for hvert lag af; randomisering ved minimering-oprindeligt bruges den enkle randomisering, men efter tildelingen af nogle individer analyseres gruppernes egenskaber, og beregningen reperformeres, når nogle nye deltagere rekrutteres. Disse nye deltagere vil blive tildelt en af grupperne for at reducere de påviste forskelle eller for at opretholde den allerede opnåede balance. Det er en ny teknik, og computerteknologi gør det muligt at følge flere variabler på samme tid, så der opnås et minimum af forskelle mellem grupperne.

ud over de vigtigste egenskaber, der allerede er beskrevet, bør følgende metodologiske spørgsmål overvejes, når der udføres et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg:

prøvestørrelse – forsøget skal rekruttere et antal patienter, der er store nok til at opnå en rimelig præcis estimering af respons på hver involveret behandling. Selvom der er praktiske og etiske overvejelser med hensyn til stikprøvestørrelse, henviser en standard statistisk tilgang til estimaterne af undersøgelsens styrke. Der er fem vigtige spørgsmål med hensyn til stikprøvestørrelse 1,2:1) Hvad er hovedformålet med retssagen? – for eksempel for at kontrollere, om acetylsalicylsyre har nogen værdi i forebyggelsen af død efter infarkt, hvilket adskiller sig fra at verificere, om det forhindrer infarkt, eller om det forhindrer død og geninfarkt; 2) Hvad er den vigtigste resultatmåling? – for eksempel død på grund af en hvilken som helst årsag inden for den første behandlingsmåned, som adskiller sig fra død på grund af en kardiovaskulær årsag; 3) hvordan dataene analyseres, så der kan påvises en forskel i behandlingen? -den mest enkle form er sammenligningen af procentdele, for eksempel procentdelen af dødsfald i de behandlede og placebogrupper; en chi-firkantet test vil blive brugt, og et signifikansniveau på 5% accepteres som bevis for en forskel i behandlingen; 4) Hvilken slags resultater kan forventes med standardbehandlingen? – for eksempel estimeres en dødelighed på 10% hos patienter i kontrolgruppen i den første behandlingsmåned; 5) Hvad er den mindste forskel i behandlingen, der anses for vigtig at blive påvist, og med hvilken grad af præcision? – det er vigtigt at understrege, at moderate reduktioner (for eksempel 20-25%) af begivenheden af interesse kan kræve randomisering af tusinder af patienter 7.

for at beregne prøvestørrelsen bør man overveje alfa-niveauet af betydning, der ønskes for at detektere en forskel i behandlingen og undersøgelsens styrke, dvs. graden af sikkerhed for, at forskellen mellem behandlingerne vil blive detekteret, hvis den virkelig eksisterer. En alfa-fejl eller type i-fejl er sandsynligheden for at opdage en forskel, der i virkeligheden ikke eksisterer, dvs. , sandsynligheden for et falsk-positivt resultat; alfa er normalt angivet som 0,05. En beta-fejl eller type II-fejl er sandsynligheden for ikke at opdage en forskel, når den virkelig eksisterer. Effekten af undersøgelsen er 1-beta, og det er normalt fastsat som 0,90.

når den nødvendige størrelse af prøven er for stor, kan forsøget udføres i flere centre, der udgør multicenter-forsøget, hvilket åbenbart kræver særlige foranstaltninger til organisering og overvågning.

Prøveorganisation og planlægning – det er af grundlæggende betydning at præcist definere: 1) hvilke patienter der er berettigede til undersøgelsen gennem veldefinerede inklusions-og eksklusionskriterier; 2) Hvilken behandling der vurderes; 3) Hvilke resultater eller slutpunkter der er af interesse, der skal analyseres; 4) Hvordan hver patients respons vil blive verificeret.

overvågning af forsøgsprocessen – det er nødvendigt at overvåge protokoloverholdelse, bivirkninger, databehandling og de midlertidige analyser af sammenligningen mellem behandlinger. De mulige protokolovertrædelser og afvigelser skal analyseres omhyggeligt, såsom manglende overholdelse af behandlingen, deltagernes frafald, ufuldstændig vurdering og krydsning mellem undersøgelses-og kontrolgrupperne efter randomisering. Denne sidste afvigelse forekom for eksempel i nitrat versus kontrolarmen i undersøgelsen GISSI-3, hvor 57% af patienterne randomiseret til kontrol modtog nitrat, hvilket reducerede undersøgelsens styrke til at detektere en mulig forskel mellem de to grupper 8.

typer af analyse-analyse kan udføres ved hjælp af to hovedformater 1,2: 1) mellem dem, der virkelig har afsluttet behandlingen i hver gruppe; 2) i henhold til intentionen om at behandle, hvor alle, der blev randomiseret til at danne grupper, er inkluderet, uafhængigt af at have afsluttet eller ikke afsluttet behandlingen. Sidstnævnte er blevet foretrukket, fordi det sikrer vedligeholdelsen af de tilfældige grupper og vurderer behandlingen i den virkelige verden med dens ufuldkommenheder. Det er dog nødvendigt at vide, hvad der skete med dem, der ikke har afsluttet behandlingen, samt om der var krydsning mellem grupperne. Dimensionen af disse fakta bør også være kendt, fordi hvis den er meget stor, kan dette repræsentere bias.

undergruppeanalyse – det grundlæggende resultat af et klinisk forsøg er beskrivelsen af hovedresultatet af interesse for hver af hovedgrupperne under behandling. Selvom det kan virke fristende at analysere resultaterne i specifikke undergrupper af patienter, er der store risici forbundet med denne analyse. Den første er det utilstrækkelige antal patienter, hvis den nævnte analyse ikke var en del af den oprindelige prøve. Den anden er risikoen for bias, da de undergrupper, der er valgt i henhold til karakteristika, der overvejes efter tildeling til behandling, muligvis ikke er sammenlignelige, selvom de blev valgt fra de grupper, der oprindeligt blev randomiseret. For det tredje, når et stort antal undergrupper undersøges, er der en øget chance for, at nogle af dem vil vise en falsk statistisk signifikant forskel. Et klassisk eksempel på denne mulighed for falsk forening var analysen af virkningen af stjernetegn i ISIS-2-undersøgelsen, hvilket tyder på, at acetylsalicylsyre var gavnlig for alle tegn undtagen Libra og Gemini, som der var en tilsyneladende skade på 9,10.

potentiel bias – de potentielle kilder til bias er følgende: processen med at vælge grupperne, tildelingen til behandling, opnåelsen af interventionen i den foreslåede form og vurderingen af resultaterne. Randomisering styrer de to første trin.

en forstyrrelse i deltagernes opfølgning og manglende overholdelse kan indføre bias, hovedsageligt hvis de er forskelligt fordelt mellem undersøgelses-og kontrolgrupperne og altid bør nævnes.

Bias of assessment (også kaldet information, observation eller måling) er resultatet af systematiske forskelle i den måde, data om begivenheden af interesse opnås fra de forskellige grupper, der undersøges. De minimeres, når den dobbeltblinde teknik bruges sammen med placebo; det er imidlertid ikke altid muligt, selv ved hjælp af denne teknik, at skjule sig for observatører og for de observerede, de grupper, som disse sidstnævnte tilhører.

en anden interessant bias er relateret til forsøgsudgivelse og ikke til dens udvikling; dette er forlagsbias, som er tendensen til at offentliggøre undersøgelserne med positive resultater.

Factorial design-i dette design verificeres virkningerne af flere faktorer i et enkelt forsøg. For eksempel i undersøgelsen af lægemidler A og B vil et faktordesign evaluere fire behandlingsgrupper: en, der bruger lægemiddel a, en anden, der bruger lægemiddel B, en anden, der bruger medicin A og B, og en kontrolgruppe uden nogen af stofferne. Et eksempel er ISIS-2 9, hvor virkningerne af acetylsalicylsyre, streptokinase, begge og ingen af dem hos patienter, der mistænkes for at have akut myokardieinfarkt (AMI), blev vurderet.

Cross-Over type forsøg – normalt foretager forsøgene sammenligninger mellem patienter, og hver patient modtager kun en type behandling. Nogle gange kan det være tilrådeligt at foretage sekventielle sammenligninger hos den samme patient, dvs. hver patient i undersøgelsen vil modtage mere end en behandling. Et stort problem med de konventionelle parallelle grupper er det faktum, at patienter varierer meget med hensyn til deres indledende sygdomsstadium og deres respons på behandlingen. Et stort antal patienter i hver gruppe er ofte nødvendigt at estimere på en pålidelig måde størrelsen af enhver forskel i effekt 1,2.

man bør ikke forveksle cross-over-designet til “før og efter” – studierne, hvor alle patienter får den samme behandling, og deres forhold vurderes før behandlingsstart og i mange faser efter det, og er faktisk ikke-kontrollerede studier 1,2.

et eksempel på cross-over Type – forsøget er undersøgelsen af den store gruppe om sikkerhed og effekt af domiciliær trombolyse 11:

Blind vurdering-også kaldet blinding: begrundelsen for denne teknik ligger i potentialet for bias, der opstår, når alle personer, der er involveret i forsøget, ved, hvilken behandling patienten får. Med hensyn til den blinde tilstand er der tre deltagere, der skal overvejes: patienten, gruppen af fagfolk, der anvender behandlingen, og evaluatoren 1.

Hagtorneffekten henviser til individers tendens til at ændre deres adfærd, fordi de er mål af særlig interesse og opmærksomhed på trods af den specifikke karakter af den intervention, de modtager. En måde at kontrollere denne effekt på er gennem blinding og placebo-brug 4.

patienternes viden om at modtage en ny behandling kan have en gavnlig psykologisk effekt på dem, og i modsætning hertil kan deres viden om at modtage en konventionel behandling eller slet ingen behandling have en ugunstig effekt. Det er indlysende, at virkningen afhænger af typen af sygdom og arten af behandlingen, men denne mulighed bør ikke undervurderes, selv i ikke-psykiatriske lidelser.

med hensyn til den gruppe mennesker, der anvender behandlingen, er beslutninger relateret til ændringer i doser, særlige forhold ved patientens undersøgelse, fortsættelse af forsøgsbehandlingen og behov for yderligere behandlinger normalt ansvaret for assisterende læge, der kan påvirke behandlingsforløbet på flere måder. Disse beslutninger kan påvirkes afhængigt af viden om, hvilken forsøgsgruppe patienten tilhører. Spændingen ved en ny behandling kan også overføres til patienten og forårsage en ændring i hans eller hendes holdning, hvilket for eksempel øger patientens overholdelse af behandlingen.

med hensyn til efterforskerne, der vurderer resultaterne, hvis de er opmærksomme på hver patients behandling, er der for eksempel en potentiel risiko for at registrere mere gunstige svar på den behandling, de anser for overlegen. Ikke at kende forsøgsgrupperne hjælper med at undgå at måle bias, hvilket også minimeres, når den endelige begivenhed af interesse defineres i den mest objektive form. En måling af bias kan forekomme, når evalueringen af respons på behandling kræver klinisk vurdering. Selv i tilsyneladende veldefinerede begivenheder, såsom AMI, klinisk vurdering er mange gange nødvendig i grænsesager. I sådanne tilfælde, hvis behandlingstilstanden var kendt, kunne der være en tendens fra evaluatoren til at rette den endelige diagnose til fordel for AMI eller imod den.

udtrykket” dobbeltblind ” henviser til de forsøg, hvor hverken patienterne eller de personer, der er ansvarlige for deres hjælp og evaluering, kender den behandling, der modtages. I virkeligheden er de tre typer deltagere i disse tilfælde blinde med hensyn til behandlingstilstanden; da de samme klinikere, der arbejder med terapi, ofte er dem, der vurderer patienten, er udtrykket “dobbeltblind” tilstrækkeligt (det er ikke almindeligt at henvise til et forsøg som triple-blind; normalt bruges udtrykket dobbeltblind).

Placebo brug-en placebo er et stof af udseende, form og administration svarende til den behandling, der evalueres, men uden det aktive princip. Hovedårsagen til at indføre kontroller med placebo er at gøre patienternes holdninger i undersøgelses-og kontrolgrupperne i forsøget ensartede. Placebo-effekten er et svar på en medicinsk intervention, der til trods for at være et bestemt resultat af den ikke har nogen relation til den specifikke virkningsmekanisme 4. Et grundlæggende princip, der skal overvejes, er, at patienter ikke etisk kan tildeles placebo, hvis der er en alternativ standardbehandling med etableret effekt.

etiske spørgsmål – måske har den store katastrofe af medfødte anomalier induceret af thalidomid i 60 ‘ erne været et vartegn for diskussion og implementering af medicinske og offentlige politikker, der tager hensyn til de etiske aspekter i forbindelse med indførelsen af nye behandlinger. Siden 1926 har det i USA været lovpligtigt, at der udføres en effektivitetstest, før nye lægemidler godkendes til markedsføring 2.

det grundlæggende internationale dokument til etisk diskussion af kliniske forsøg er Helsinki-erklæringen fra 1964, revideret i Tokyo i 1975 2. Blandt de nationale relevante dokumenter er medicinsk etik kode 12 og Forskningsreglerne, der involverer mennesker fra Sundhedsstyrelsen 13. Selv når undersøgelsen er grundigt berettiget, nogle spørgsmål fortjener overvejelse: et af hovedpunkterne er kontrolgruppens berøvelse fra en ny behandling, som der er klare tegn på overlegenhed i forhold til den konventionelle behandling. Manglende administration af en effektiv behandling til patienter er kun etisk acceptabel, hvis der er tvivl med hensyn til behandlingseffektivitet; den lille prøvestørrelse, informeret ved beregninger, tilstrækkelig til at besvare det spørgsmål, der undersøges, bør anvendes. Undersøgelsen skal straks afbrydes, hvis der under dens ledning er endelige tegn på fordel eller fravær af fordel ved den pågældende behandling. Patientens informerede samtykke skal altid være til stede.

alle spørgsmål, der er blevet diskuteret hidtil, er relateret til den interne gyldighed af retssagen. Formidlingen af de randomiserede forsøg og deres anvendelse som standard til at demonstrere terapeutisk virkning af lægemidler har medført, at videnskabelig dokumentation af god kvalitet er tilgængelig inden introduktionen af nye terapeutiske midler i klinisk praksis. Et andet grundlæggende aspekt, der skal diskuteres, er imidlertid muligheden for generalisering af forsøgsresultaterne. Den eksterne gyldighed af en undersøgelse indebærer muligheden for at generalisere resultaterne af den studerede prøve til andre prøver ud over den undersøgte målpopulation. Det involverer også patient-og etnokulturelle variationer, alvorlighedsfaktorer, ud over overvejelser om omkostningerne: fordelingsforhold, risiko, infrastruktur, og så videre. Disse overvejelser er kun berettigede efter etableringen af undersøgelsens interne gyldighed.

1. Pocock SJ. Kliniske Forsøg. En Praktisk Tilgang. Brisbane: John Viley & Sønner, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologi, Teoria e pr. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Klinisk Epidemiologi. Arkitekturen i klinisk forskning. Philadelphia: Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SV, vogn EH. Epidemiologia Cl Larsnica: baser cient Larsficas da Conduta m Larsdica. Porto Alegre: Artes M, 1989.

5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH,slæbebåd. Klinisk epidemiologi: en grundlæggende videnskab for Klinisk Medicin. 2. udgave. Boston: Lille Brun, 1991.

6. Evidensbaseret Medicin Arbejdsgruppe. Sådan bruges en artikel om terapi eller forebyggelse, 1998.

7. Yusuf s, Vittes J, Friedman L. oversigt over resultater af randomiserede kliniske forsøg i hjertesygdomme. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI-3 – virkninger af lisinopril og transdermalt glyceriltrinitrat enkeltvis og samlet på 6 ugers mortalitet og ventrikulær funktion efter akut myokardieinfarkt. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. ISIS – 2 Collaborative Group-randomiseret forsøg med intravenøs streptokinase, oral aspirin, begge eller ingen af dem blandt 17187 tilfælde af mistanke om akut myokardieinfarkt. Lancet 1988; Jeg: 349-60.

10. Yusuf s, Vittes J, Probstfield J, Tyroler H. analyse og fortolkning af behandlingseffekter i undergrupper af patienter i randomiserede kliniske forsøg. JAMA 1991; 266: 93-8.

11. Stor gruppe-gennemførlighed, sikkerhed og effektivitet af domiciliær trombolyse af praktiserende læger: Grampian Region Early Anistreplase Trial. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regional De Medicina do Estado do Rio de Janeiro-c Curritica de Currica m purpura. Legisla corroto dos conselhos de Medicina, 1988.

13. Det er normalt, at der er mange mennesker i verden. Oksekød. CNS 196/96. Bras corrilia: ministerpræsident, 1996.