Mitokondrie sygdom kliniske manifestationer: en oversigt

mitokondrie sygdomme er heterogene og mangesidede og kan forekomme i alle aldre. Kliniske træk kan variere fra en akut livstruende metabolisk forstyrrelse til intermitterende eller episodiske kriser med delvis bedring til en mere gradvis progressiv neuroudviklingsnedgang eller regression.

organinddragelse kan isoleres, men udvikler sig ofte til multisystemsygdom. Forståelse af de generelle egenskaber ved pædiatrisk og voksen-debut mitokondrie sygdom og nogle typiske kliniske manifestationer kan give familielæger mulighed for bedre at betjene deres patienter.

generelle egenskaber ved pædiatrisk sygdom og sygdom hos voksne
mitokondrie hos børn er typisk mere alvorlig end sygdom hos voksne og inkluderer progressiv neurologisk, hjerte-og leverdysfunktion. Ved pædiatrisk mitokondriel sygdom kan et bredt spektrum af fund være til stede, herunder sløvhed, hypotoni, manglende trivsel, anfald, kardiomyopati, døvhed, blindhed, bevægelsesforstyrrelse og mælkesyreacidose.

klinikernes mistankeindeks skal forblive højt, når disse symptomer er til stede. Henvisning til et tertiært plejecenter til evaluering af en mulig mitokondriel sygdom kan stamme fra alle niveauer af sundhedsvæsenet og inkluderer familiepraktikere, børnelæger, eller underspecialister fra medicinsk genetik, neurologi, kardiologi, endokrinologi, eller spædbarn og børns udvikling.

en familiehistorie af sygdom kan pege mod maternelt arvet mitokondrie sygdom, men manifestationen af sygdommen kan variere enormt blandt familiemedlemmer. Diagnose er ofte udfordrende, og flere algoritmer er blevet foreslået specifikt for at karakterisere symptomer, der kan være mere fremtrædende hos børn.

mitokondriel sygdom hos voksne forekommer ofte på mere subtile måder. Sygdommen kan manifestere sig for første gang i voksenalderen eller kan først genkendes i voksenalderen efter en historie med symptomer, der går tilbage til barndommen. Mitokondriel sygdom hos voksne er typisk en progressiv multisystemforstyrrelse.

selv hos patienter, der hovedsageligt har symptomer i et organsystem (såsom myopati), er der ofte tegn på multisysteminddragelse ved fysisk undersøgelse og laboratorieevaluering. Selvom voksne med mitokondrie sygdom kan præsentere med fund, der er karakteristiske for et typisk syndrom, mere almindeligt gør de det ikke.

mitokondrie sygdom bør overvejes, når de karakteristiske kliniske manifestationer beskrevet nedenfor er til stede, og disse ledsages af et eller flere af følgende: (a) involvering af flere organsystemer og/eller (b) usædvanlig sværhedsgrad (dvs.tidlig debut med progression over tid) og/eller (c) moderens arvemønster.

kliniske manifestationer
mitokondriel sygdom blev først beskrevet i sammenhæng med patienter, der præsenterede genkendelige konstellationer af kliniske træk, der efterfølgende blev vist at være relateret til genetiske defekter, der påvirker mitokondriefunktionen. En delvis liste over disse syndromer vises i den ledsagende tabel. Det skal dog bemærkes, at størstedelen af patienter med mitokondriel sygdom ikke har disse let genkendelige træk, og derfor skal klinikere have et højt mistankeindeks, når de overvejer muligheden for mitokondriel dysfunktion hos patienter med ikke-syndromiske præsentationer, især dem, der involverer følgende systemer.

centralnervesystemet / perifert nervesystem
karakteristiske pædiatriske manifestationer af mitokondriel sygdom inkluderer udviklingsforsinkelse eller regression, anfald og bevægelsesforstyrrelser. Karakteristiske manifestationer, der begynder med voksne, inkluderer slagtilfælde eller slagtilfælde. Perifer neuropati, som kan være symptomatisk eller kun påvises ved fysisk undersøgelse eller gennem nerveledningsundersøgelser, er også en hyppig manifestation af mitokondrie sygdomme.Sensorineural døvhed (især når begyndelsen er tidlig) er en almindelig manifestation af mitokondrie lidelser, der kan tilskrives cochlear dysfunktion i kombination med dysfunktion af kranial nerve VIII. Fordi okulære muskler har den højeste tæthed af mitokondrier pr. celle af enhver type muskel og således bruger en stor mængde adenosintrifosfat (ATP), er oftalmologiske manifestationer af mitokondrie sygdom almindelige.

almindelige øjenmanifestationer på grund af involvering af skeletmuskulatur inkluderer progressiv ekstern oftalmoplegi og ptosis som vist i den ledsagende figur. Nethindecellerne kan blive påvirket af pigmentær retinopati. Nerveganglionlagscellerne påvirkes specifikt af visse mitokondrie sygdomme, hvilket resulterer i smertefrit sekventielt tab af synsstyrke efterfulgt af optisk atrofi.

neuromuskulært system
skeletmuskulatur manifestationer er blandt de mest almindelige manifestationer af mitokondrie sygdom. Symptomer kan variere fra relativt uspecifik træningsintolerance eller træningsinduceret myalgi til muskelsvind eller svaghed i en overvejende proksimal fordeling. Alle symptomer forværres af inflammatorisk stress, så patienter kan rapportere langvarige restitutionstider efter mindre belastninger såsom sygdom eller generel anæstesi.

hjerte-kar-system
manifestationer af hjertesygdomme spænder fra hjerteledningsblok til disponering for arytmi eller udvikling af Volff-Parkinson-hvidt syndrom. Mere alvorlige former er forbundet med en metabolisk kardiomyopati, som kan være hypertrofisk eller dilateret.

gastrointestinalt system
glat muskelvæv, det autonome nervesystem og den enterale neurale pleksus kan alle blive påvirket, hvilket fører til manifestationer i mave-tarmkanalen, nemlig dem, der involverer forstyrrelser i peristaltik.

typiske manifestationer omfatter forsinket gastrisk tømning med kvalme og opkastning, forstoppelse, diarre og intestinal pseudo-obstruktion. Fedtmalabsorption og dårlig vækst på grund af eksokrin bugspytkirtelinsufficiens kan også forekomme.endokrine sygdomme kan forekomme i barndommen eller kan udvikle sig over tid og til stede i voksenalderen. Diabetes mellitus med en kompleks patofysiologi kan forekomme. Selvom mitokondriel dysfunktion hæmmer glukosestimuleret insulinsekretion, er de fleste patienter med diabetes relateret til mitokondriel sygdom til stede med en fænotype af type 2-diabetes.

Case eksempler
tilfælde fra vores pædiatriske og voksne klinikker viser, hvordan nogle patienter med mitokondriel sygdom har uspecifikke symptomer, mens andre har symptomer på genkendelige syndromer.

subakut nekrotiserende encefalopati (Leigh syndrom)
Leigh syndrom er en af de mest alvorlige pædiatriske manifestationer af mitokondrie sygdom.
Patient V – 2 i Familie a, familien beskrevet andetsteds i dette temaudgave (se stamtavle i Figur 1 i “Primer on mitokondrie disease”), blev født på sigt efter en unremarkable graviditet.

de første bekymringer hos patient V-2 var ved 6 måneders alder, da hun blev set at krydse øjnene, især når hun var træt. Hun var hypotonisk og havde forsinket udviklingsmæssige milepæle. Hun sad 8 måneder og gik ikke før 2 år.

hendes tale blev forsinket og dysartrisk. Ptosis og oftalmoplegi blev observeret ved 21/2 år. Beslaglæggelser begyndte 21/2 år med armstivhed, derefter klynger af højre sidet ansigtstræk og svaghed, derefter stirrende trylleformularer, øjetrækninger og myokloniske rykker. Mens EKG-og ekkokardiogramresultater var normale, viste MR i hovedet progressive områder med unormal T2-hyperintensitet i caudat-og lentiformkernerne og den venstre frontale lob.

magnetisk resonansspektroskopi (MRS) viste intermitterende unormale laktattoppe i mellemhjernen. Til sidst havde patienten brug for et gastrostomirør til ernæring og måtte bruge en kørestol på grund af progressiv svaghed. Hendes tilstand fortsatte med at forværres, indtil hun døde i en alder af 8 år.

kardiomyopati og ledningsdefekter
hjerterelaterede defekter kan præsentere træk ved mitokondriel sygdom hos både voksne og børn.
En baby pige blev født efter en unremarkable prænatal historie og fødsel. Apgar-score var dog lave, og hun krævede ventilation ved fødslen. Hun viste sig at have metabolisk acidose med et forhøjet lactat på 12 mmol/L (normal < 2.2) og blev diagnosticeret som encephalopatisk.

hjerneafbildning viste forsinket myelinering, men ingen kortikale abnormiteter. Der var en vedvarende forhøjelse af laktattoppe i de basale ganglier, der blev bemærket på fru ekkokardiogram, viste markant hypertrofi af alle hjertevægge med reduceret udstødningsfraktion.

på dag 9 i livet forblev hun encephalopatisk uden spontan åndedrætsindsats og døde ved tilbagetrækning af ventilatorstøtte. Hjertebiopsi viste markant kompleks IV (cytokrom C oksidase) mangel arvet via et autosomalt recessivt genetisk syndrom.

anfald
anfald kan være et præsenterende træk ved mitokondriel sygdom hos både voksne og børn. Når de er til stede, kan anfald være uhåndterlige og forbundet med en dårlig prognose.

et 10 måneder gammelt barn præsenteret med fokal status epilepticus i forbindelse med en virusinfektion og en normal hjerne Mr. Hans udvikling havde tidligere været normal, men han viste efterfølgende regression i både grove og fine motoriske færdigheder med hypotoni. han fik en efterfølgende episode af status epilepticus i en alder af 11 måneder i forbindelse med forhøjede levertal. Ved 27 måneders alder havde han undladt at trives og præsenteret med abdominal distention, ascites, gulsot, lavt serumalbumin og forhøjet lactat.

MR i hjernen viste forsinket myelinering med normale MRS-resultater. Leverbiopsi afslørede cirrose uden andre fund, der var specifikke for en særskilt årsag. Molekylær test identificerede en autosomal recessiv lidelse i et gen (POLG) forbundet med Alpers syndrom, en tilstand af progressiv neurologisk forringelse, ufravigelige anfald og leversygdom.

dette barn fortsatte med at forværres med stigende anfaldsfrekvens på trods af antikonvulsiva og døde i en alder af 3 år.

visuelle symptomer
visuelle symptomer på mitokondriel sygdom kan relateres til problemer med synsnerven, nethindedysfunktion eller øjenbevægelse.

en 34-årig kvinde blev undersøgt af en ophthamolog for mild ptosis og viste sig at have kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO). Hun rapporterede om en 20-årig historie med diplopi relateret til træthed. Hun blev henvist til en neurolog, der bemærkede mild svaghed i hendes deltoid -, bicep-og nakkebøjningsmuskler. En muskelbiopsi afslørede en sletning i mitokondrie-DNA, hvilket bekræftede diagnosen af mitokondrie CPEO.

slagtilfælde og slagtilfælde-lignende episoder
slagtilfælde og slagtilfælde-lignende episoder (iskæmisk nekrose af hjernevæv forekommer i fravær af vaskulær okklusion) er et unikt træk ved mitokondrie sygdom.

en stabil patient med langvarigt sensorineural høretab og velkontrolleret type 2-diabetes præsenterede akut med bilaterale slagtilfælde, der påvirker basalganglierne. Der var et moderligt arvemønster for Døvhed og diabetes. den rådgivende genetiker anerkendte foreningen af maternelt arvelig diabetes, døvhed og slagtilfælde som karakteristisk for MELAS syndrom. Diagnostiske tests bekræftede det kliniske indtryk. Denne herre havde flere typiske træk ved slagtilfælde forbundet med mitokondriel sygdom:

• relativt ung alder (midten af 40 ‘ erne).
• Ekstraneurologiske træk ved mitokondrie sygdom (diabetes, sensorineuralt høretab).
* ingen anden årsag til slagtilfælde identificeret (f.eks. ingen kilde til hjerteemboli eller cerebral aterosklerose).
• tilstedeværelse af et slagtilfælde i en region i hjernen, der ikke er i overensstemmelse med regioner med vaskulær fordeling (bilateral basalganglierinfarkt). anstrengende myalgi

anstrengende myalgi
anstrengende myalgi er et almindeligt præsenterende symptom på mitokondriel sygdom, især hos voksne.
En 40-årig mand præsenteret med anstrengende myalgi, der går tilbage til 14 år. Han oplevede træthed med selv mindre aktiviteter som at gå op ad en trappe, holde et udklipsholder og fylde en kaffekande med vand.

klinisk historie afslørede type 2-diabetes og progressiv dysfagi. En muskelbiopsi udført på tidspunktet for en Heller esophagomyotomy for dysfagi (forårsaget af en hypertensiv nedre esophageal sphincter) afslørede subsarcolemmal ophobning af mitokondrier og cytokrom oksidase negative muskelfibre, hvilket bekræfter diagnosen mitokondrie myopati.
konklusioner
mitokondrie sygdomme kan forekomme i alle aldre og med symptomer i ethvert organsystem, herunder centralnervesystemet, det visuelle system og det neuromuskulære system. Neurologiske manifestationer omfatter encefalopati, kognitiv regression, krampeanfald og perifer neuropati.

involvering af skelet-og hjertemuskel er hyppig, mens manifestationer af det endokrine system ofte inkluderer diabetes mellitus.

multisysteminddragelse er et fingerpeg om diagnosen mulig mitokondriel sygdom hos patienter, der har uspecifikke symptomer. Henvisning til et tertiært plejecenter bør overvejes, når en familie praktiserende læge, børnelæge, eller subspecialist mistænker maternelt arvelig sygdom.

konkurrerende interesser
ingen erklæret.

denne artikel er blevet peerevalueret.Dr. Mattman er konsulent på klinikken for voksne metaboliske sygdomme med særlig interesse i pleje af patienter med mitokondrie sygdom. Han er også klinisk adjunkt ved Institut for patologi og laboratoriemedicin ved UBC. Dr. Sirrs er medicinsk direktør for klinikken for voksne metaboliske sygdomme på Vancouver General Hospital. Hun er også klinisk lektor i afdelingen for endokrinologi ved UBC. Dr. mesei er en konsulent neurolog på voksen metaboliske sygdomme klinik og neuromuskulære sygdomme enhed på Vancouver General Hospital, og en klinisk adjunkt i afdelingen for neurologi ved University of British Columbia. Dr. Salvarinova er kliniker i afdelingen for biokemiske sygdomme på BC Children ‘ s Hospital og er klinisk adjunkt ved Institut for pædiatri ved UBC. Dr. Alfadhel er en klinisk stipendiatuddannelse i den biokemiske kliniske Sygdomstjeneste på BC Children ‘ s Hospital. Han er børnelæge i afdelingen for biokemiske sygdomme på BC Children ‘ s Hospital og klinisk adjunkt ved Institut for pædiatri ved UBC.