Multinodulær struma og ensom knude

er du sikker på, at patienten har en skjoldbruskkirtelknude?

skjoldbruskkirtlen knuder er almindelige og oftest godartede. Imidlertid kan 8-15% af alle knuder vise sig at være kræftformede. Der er ~50.000 nye tilfælde af kræft i skjoldbruskkirtlen årligt i USA. Hos de fleste personer med lav risiko bliver skjoldbruskkirtelknudler klinisk relevante, når deres diameter overstiger 1 cm. På grund af dette følges knuder mindre end 1 cm ofte konservativt med periodisk overvågning, medmindre en af følgende høje risikofaktorer er til stede: hoved & halseksponering for ioniserende stråling før 16 årår; en familiehistorie af skjoldbruskkirtelkarcinom i en 1.grad relativ.

skjoldbruskkirtler kan være faste (eller cellulære), cystiske (væskefyldte) eller en kombination af begge. Rent cystiske læsioner har en meget lavere risiko for malignitet, og en mere konservativ tilgang er normalt berettiget. Nogle har beskrevet brugen af steril ethanolinjektion i rene cyster for at tilvejebringe endelig sklerose af problemet, selvom dette sjældent udføres. En cystisk læsion kan også repræsentere et parathyroid adenom, når det er placeret i den bageste del af kirtlen.

de fleste skjoldbruskkirtler>1 cm er asymptomatiske. Dette forbliver sandt, selv når knuder er så store som 3-4 cm. Skjoldbruskkirtelknudler opdages ofte tilfældigt under en fysisk undersøgelse eller under en billeddannelsestest (såsom ultralyd, computerassisteret tomografisk scanning (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI)) udført til en anden indikation, herunder billeddannelse af halspulsårerne, cervikal/thoracic rygsøjle og bryst. Når symptomerne er til stede, dog (e.g. anterior hals ubehag, hæshed af stemmen, eller hals tæthed), bør de tages alvorligt, da risikoen for malignitet øges.

en smertefri skjoldbruskkirtelmasse, der er mobil med indtagelse, er det mest almindelige fysiske undersøgelsesfund. Mere end en skjoldbruskkirtelknude kan ofte palperes. Sjældent palperes stemmehæshed, fiksering af knuden til det omgivende væv og/eller en fast, immobil masse. Når disse tegn er til stede, øger de bekymring for, at en skjoldbruskkirtelknude vil vise sig at være ondartet.

vigtige laboratoriefund

de fleste skjoldbruskkirtelknudler påvirker ikke skjoldbruskkirtelfunktionen eller forårsager unormale laboratoriefund. Imidlertid bør der opnås et serum TSH hos alle berørte patienter, da 5-10% af skjoldbruskkirtelknudler autonomt kan producere skjoldbruskkirtelhormon, hvilket resulterer i et undertrykt serum TSH og ofte små stigninger i serumfri T4 og/eller total T3 koncentrationer. Disse kaldes ofte giftige (eller” varme”) knuder og er næsten altid godartede. Separat, 2 retrospektive analyser har antydet, at små forhøjelser eller værdier i det øvre interval i serum TSH kan være mere tilbøjelige til at være forbundet med kræft i skjoldbruskkirtlen end værdier i det midterste eller lave normale interval.

hvad kan patienten ellers have?

palpation af skjoldbruskkirtlen er ufølsom og uspecifik. Derfor kan en patient med tegn og symptomer på en mulig skjoldbruskkirtelknude have et andet lokalt problem. For eksempel, nogle patienter, der menes at have en skjoldbruskkirtelknude ved undersøgelse, viser sig at have asymmetrisk, men ellers normalt, skjoldbruskkirtelvæv. Skjoldbruskkirtel ultralyd er det mest følsomme middel til billeddannelse af skjoldbruskkirtlen og bør udføres, når der er mistanke om en knude. Hashimotos sygdom (kronisk lymfocytisk thyroiditis) kan også forårsage asymmetri og forstørrelse af skjoldbruskkirtlen og derfor efterligne en knude. Lymfeknuder kan også præsentere som en nakkemasse. I modsætning til skjoldbruskkirtelknudler bevæger lymfeknuder sig imidlertid ikke opad ved indtagelse. En midtlinjemasse, der er bedre end skjoldbruskkirtlen eller cricoidbrusk, kan repræsentere en thyroglossal kanalcyst. Thyroglossal kanalcyster er ensartet midtlinie i nakken og bevæger sig opad med indtagelse eller tunge fremspring.

nøgle laboratorie-og billeddannelsestest

Serum TSH bør vurderes hos alle patienter med en ensom knude eller flere knuder større end 1 cm i diameter. Dette skyldes, at nogle knuder (5-10%) kan producere overskydende skjoldbruskkirtelhormon. Sådanne knuder kan forårsage hypertyreose (som kræver behandling), men er højst sandsynligt ikke-maligne. Derfor skal en patient med en undertrykt TSH og en skjoldbruskkirtelknude >1 cm have måling af cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner og en radionuklid (i123) skjoldbruskkirtelscanning.

Serumcalcitonin er blevet postuleret som en nyttig supplerende diagnostisk markør for patienter med skjoldbruskkirtelknuder. Når det er signifikant forhøjet, signalerer dette fund en høj risiko for medullær thyreoideacarcinom. Prospektive, ikke-randomiserede forsøg har vist nytten af serumcalcitoninmåling i europæiske populationer. I USA har de fleste læger imidlertid fundet begrænset anvendelighed til en sådan tilgang, herunder omkostningerne ved analysen.

ultralyd af skjoldbruskkirtlen og den forreste hals skal udføres hos alle patienter med en mistænkt eller kendt skjoldbruskkirtelknude>1 cm. Ultralyd er den optimale billeddannelsesteknik til skjoldbruskkirtelvurdering (Figur 1) og giver præcis måling af størrelse samt vurdering af visse sonografiske træk, som kan hjælpe med at forudsige godartet eller ondartet sygdom. Disse funktioner omfatter: solid vs. cystisk indhold, tilstedeværelsen af mikrokalcifikationer, overskydende vaskularitet, tilstedeværelsen af uregelmæssige knudegrænser og/eller markeret hypoechogenicitet af det nodulære parenchyma (sammenlignet med normalt skjoldbruskkirtelvæv).

Figur 1.

andre tests, der kan vise sig nyttige diagnostisk

hos en euthyroid-patient anbefales ultralydsstyret finnål aspiration (FNA) generelt til enhver skjoldbruskkirtelknude større end 1 cm i diameter (figur 2). Skjoldbruskkirtelknude FNA er en lavrisiko, minimalt invasiv procedure, der udføres i ambulant indstilling og kræver ikke generel anæstesi. Prøver opnået fra FNA analyseres for deres cytologiske udseende og cellulære egenskaber. Dette har vist sig værdifuldt, fordi ~60-70% af skjoldbruskkirtlen nodule aspirater vil demonstrere godartet cytologi. Godartet cytologi er meget forudsigelig og bekræfter fraværet af malignitet. Sådanne skjoldbruskkirtlen knuder kan derefter følges konservativt, måske med lejlighedsvise ultralyd, uden behov for anden intervention eller behandling. I modsætning hertil vil 5-8% af skjoldbruskkirtelknudepirater demonstrere cytologi positiv for papillært karcinom.

figur 2.

cirka 20-25% af thyroid nodule aspirater vil have ubestemt cytologi. Sådanne prøver er tilstrækkelige i mængde, men viser cellulære abnormiteter, der rejser mistanke om malignitet, som ikke er diagnostisk. Traditionelt anbefales patienter med sådanne knuder til kirurgisk resektion og histopatologisk vurdering. For nylig kan gentagelse af FNA imidlertid udføres, og prøven sendes til molekylær analyse. Enkeltgenmutationer, når de er til stede, kan signalere en høj sandsynlighed for kræft. Alternativt kan en genekspressionsklassifikator kaldet afirma bruges til at signalere muligheden for, at sådanne cytologisk ubestemte aspirater har en meget lav risiko for at være ondartede.

håndtering og behandling af sygdommen

de fleste skjoldbruskkirtelknuder kan evalueres på en ikke-fremvoksende måde. Sjældent kan en skjoldbruskkirtelknude hurtigt ekspandere. Oftest signalerer dette blødning i en cystisk knude, som er en godartet proces, der vil løse sig selv. Ultralydundersøgelse kan bekræfte denne diagnose. I meget sjældne tilfælde kan hurtig vækst signalere tilstedeværelsen af en aggressiv malignitet.

som tidligere nævnt bør skjoldbruskkirtelknude FNA overvejes for alle euthyroid-patienter med ultralydsbekræftede skjoldbruskkirtelknuder større end 1 cm. Et ikke-diagnostisk FNA skal gentages. Når Fna-cytologi er tilstrækkelig og “godartet”, følges de fleste knuder konservativt uden yderligere behandling. Opfølgning og gentagelse af ultralyd anbefales ofte 1 år senere for at overvåge for vækst. En undtagelse fra denne tilgang gælder for store skjoldbruskkirtlen knuder (>4cm). Hos en euthyroid-patient bør Store skjoldbruskkirtelknudler overvåges nærmere. Der bør overvejes kirurgisk resektion, selvom de er cytologisk godartede, da strukturelle problemer kan opstå med fortsat vækst, herunder trakealafvigelse og esophageal kompression. Nogle undersøgelser antyder også en øget risiko for falske negative aspirater i sådanne knuder.

thyroid nodule cytologi, der er ‘positiv for papillært karcinom’ signalerer malignitet med høj pålidelighed (>97%). Disse patienter bør rådes til at fortsætte kirurgisk resektion af den ondartede knude og det resterende skjoldbruskkirtelvæv. Oftest anbefales en total eller næsten total thyroidektomi.

ubestemt aspirationscytologi er ofte mærket som en af tre følgende kategorier: “mistænksom for malignitet”; “mistænksom for en follikulær (eller Hurthle celle) neoplasma”; eller “atypiske celler (eller follikulær læsion) af ubestemt betydning”. Disse kategorier giver generelt en ondartet risiko på henholdsvis 60-70%, 20-35% og 10-20%. Kirurgisk resektion bør overvejes i sådanne tilfælde. Kirurgisk fjernelse giver mulighed for fuldstændig histologisk diagnose og er terapeutisk for maligne læsioner.

for nylig er cytologisk ubestemte knuder imidlertid også blevet analyseret for molekylære markører i håb om, at sådanne markører kan forudsige godartet eller ondartet sygdom med større nøjagtighed præoperativt. Dette kan derfor ændre efterfølgende plejeanbefalinger. Nogle af disse molekylære markører har vist sig nyttige og kan let udføres på en gentagen aspirationsprøve. Molekylære markører med høj positiv prædiktiv værdi inkluderer BRAF, PKS8: PPAR-gamma og H-RAS, N-RAS og K-Ras. I modsætning hertil kan afirma – genekspressionsklassifikatoren også udføres på gentagne forhåbninger og demonstrerer en høj negativ forudsigelsesværdi. Når man overvejer kirurgi, er det derfor også rimeligt at overveje at gentage skjoldbruskkirtelknuden FNA på cytologisk ubestemte knuder med det formål at udføre molekylær analyse og/eller gentage cytologien.

der er ingen rolle for suppressiv levothyroksinbehandling i behandlingen af skjoldbruskkirtelknuder. Denne terapi øger risikoen for osteoporose og atrieflimren, mens den har en minimal effekt på hæmning af skjoldbruskkirtelknudevækst.

samtidig sygdom skal tages i betragtning, når patienterne får anbefalinger om klinisk pleje. For de fleste patienter med veldifferentieret skjoldbruskkræft forbliver prognosen fremragende. Derfor kan en konservativ tilgang til knudehåndtering (som kan omfatte anbefaling mod operation) være rimelig sammenlignet med patienter med høj operativ risiko og / eller samtidige sygdomme; flere undersøgelser hos disse patienter bekræfter en 2-10% risiko for permanent operativ sygelighed.

Hvis der konstateres fortsat vækst af en cytologisk godartet skjoldbruskkirtelknude, skal gentag FNA udføres. Selvom gentagen FNA er godartet ved gentagen aspiration, bør der tages hensyn til kirurgisk resektion.

Hvad er beviset?/ Referencer

Frates, MC, Benson, CB, Doubilet, fra kl. “Prævalens og fordeling af karcinom hos patienter med ensomme og multiple skjoldbruskkirtelknuder på sonografi”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 91. 2006. PP. 3411 (denne undersøgelse viser, at malign risiko pr. patient er ens, uanset om en eller flere end en knuder er til stede i kirtlen, og understøtter anbefalingen om, at alle knuder over 1 cm overvejes til fin nål aspiration.)

Gharib, H, Goellner, JR.”finnål aspiration af skjoldbruskkirtlen: en vurdering”. Ann Int Med. vol. 118. 1993. pp. 282 (denne sædvanlige artikel demonstrerede først evnen til skjoldbruskkirtelknude FNA til at reducere andelen af unødvendig operation.)

Aleksandr, EK, Heering, JP, Benson, CB. “Vurdering af ikke-diagnostiske Fine Nålesambitioner af Skjoldbruskkirtelknudler”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 87. 2002. pp. 4924 (denne undersøgelse bekræfter, at de fleste ikke-diagnostiske aspirater er relateret til cystisk indhold. Gentag FNA er diagnostisk op til 50% af tiden.)

Cooper, DS, Doherty, GM, Haugen, BR. “Reviderede Ledelsesretningslinjer for patienter med skjoldbruskkirtelknuder og differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen”. Skjoldbruskkirtel. vol. 19. 2009. s. 1167 (disse retningslinjer skitserer plejeanbefalinger baseret på tilgængelig litteratur.)

mc, E, Benson, CB, Frates, MC. “Nytten af ultralyd i håndteringen af nodulær skjoldbruskkirtelsygdom”. Ann Int Med. vol. 133. 2000. pp. 696 (denne undersøgelse demonstrerer ultralydets styrke til at påvirke den kliniske beslutningstagning hos patienter med skjoldbruskkirtelknuder.)

Nikiforov, YE, Ohori, NP, Hodak, SP. “Virkningen af Mutationstest på diagnosen og håndteringen af patienter med cytologisk ubestemte Skjoldbruskkirtelknuder: en prospektiv analyse af 1056 Fna-prøver”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 96. 2011. pp. 1945 (denne undersøgelse viser nytten af at teste aspirationsprøver for molekylære markører.)

Aleksandr, Ek, Kennedy, GC, Baloch, Cibas, ES, Chudova, D, Diggans, J, Friedman, L, Kloos, RT, LiVolsi, VA, Mandel, SJ, Raab, SS, Rosai, J, forvalter, dl, Valsh, PS, Ji, Seiger, MA, Lanman, RB, Haugen, BR. “Præoperativ diagnose af godartede Skjoldbruskkirtelknuder med ubestemt cytologi”. N Eng J Med. 25.juni 2012. (Denne undersøgelse demonstrerede kraften i en multigen-klassifikator til at vurdere ubestemte skjoldbruskkirtelknudler.)

Yassa, L, Cibas, ES, Benson, CB, Frates, MC, Doubilet, PM, Gaiande, AA, Moore, FD, Kim, BV, næse, V, Markusee, e, Larsen, pr, Aleksander, EK. “Langsigtet vurdering af en tværfaglig tilgang til diagnostisk evaluering af skjoldbruskkirtelknude”. Kræft Cytopatol. vol. 111. 2007. pp. 508 (denne store sagsserie giver fremragende data om forventede resultater og distributioner fra en stor henvisningspraksis.)

Cibas, ES, Ali, s. “Bethesda-systemet til rapportering af skjoldbruskkirtelcytopatologi”. Skjoldbruskkirtel. vol. 19. 2009. s. 1159-65. (Denne artikel giver ekspert konsensus for thyroid Fna cytologi terminologi og rapportering.)

Månen, J, Jung, SL, Lee, JH, Na, GD, Baek, JH, Lee, YH, Kim, J, Kim, HS, Byun, JS, Lee, DH. “Godartede og ondartede skjoldbruskkirtelknuder: amerikansk differentiering – multicenter retrospektiv undersøgelse”. Radiologi.. vol. 247. 2008. s. 602-4. (Denne undersøgelse viser nytten af sonografiske kriterier til at forudsige godartede eller ondartede skjoldbruskkirtelknuder.)