Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

farmakologi: farmakodynamik: Nitroglycerin slapper af glat muskel i hele kroppen. I det vaskulære system virker det hovedsageligt på de systemiske vener og tilbehør på de store koronararterier.Nitroglycerin ved lave doser bioaktiveres af mitokondrie aldehyddehydrogenaseaktivitet og omdannes til nitritter og denitrerede metabolitter (1, 2-glyceryldinitrat, 1-3-glyceryldinitrat) af glutathionafhængig organisk nitratreduktase. Nitrit aktiveres yderligere ved cytokromoksidase eller sur disproportionering i intermembranrummet (H+), hvilket til sidst giver salpetersyre (NO) eller en beslægtet art, som aktiverer opløselig guanylylcyclase og udløser cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP) signalering via cGMP-afhængig proteinkinase, hvilket forårsager afslapning. Glyceryldinitrat, mononitrat og nitroglycerin ved høje doser bioaktiveres af P450 i det glatte endoplasmatiske retikulum, der direkte giver ingen, der forårsager afslapning.
i angina pectoris er en grundlæggende virkningsmekanisme for nitroglycerin en stigning i venøs kapacitans (venøs pooling), der fører til nedsat tilbagevenden af blod til hjertet. Dette sænker det venstre ventrikulære slutdiastoliske tryk (preload) og dermed påfyldningsvolumen, hvilket igen sænker det myokardiske iltbehov i hvile og især under træning, hvilket forbedrer træningskapaciteten.
i koronar arteriel cirkulation udvider nitroglycerin både ekstramural konduktans og små modstandsbeholdere. Lægemidlet ser ud til at omfordele koronar blodgennemstrømning til iskæmisk subendokardium ved selektivt at udvide store epikardiale kar. Det kan også udvide stenoser forårsaget af ekscentrisk atherom. Derudover slapper nitroglycerin af vasospasme, hvad enten det er spontant eller induceret af ergonovin.
Nitroglycerin udvider dosisafhængigt den arteriolære vaskulære seng og derved sænker systemisk vaskulær resistens (afterload) og venstre ventrikulær systolisk vægspænding og reducerer myokardisk iltforbrug yderligere.doseringsregimer for de fleste kronisk anvendte lægemidler sigter mod plasmakoncentrationer, der kontinuerligt overstiger den minimalt effektive koncentration, men denne strategi er sandsynligvis upassende for organiske nitrater. Selvom nogle velkontrollerede kliniske forsøg ved hjælp af træningstolerancetest viste, at effektiviteten opretholdes, når plaster bæres kontinuerligt, rapporterede de fleste af dem udviklingen af tolerance (dvs.dæmpning af effekt målt ved træningstest) inden for den første dag. Som det kan forventes af farmakologiske grunde, observeres tolerance også med høje transdermale doser på over 4 mg/Time.
effektiviteten af organiske nitrater genoprettes efter et nitratfrit interval. Det korteste lægemiddelfrie interval, der er tilstrækkeligt til at gendanne respons, er ikke defineret. Intervaller på 8 til 12 timer vides at være tilstrækkelige, kortere intervaller er ikke undersøgt fuldt ud. Ved indgivelse i henhold til et intermitterende regime har doser af Nitroderm TTS, der leverer 0,4-0,8 mg/t (20-40 cm2), vist øget træningskapacitet i 8 til 12 timer.data fra kontrollerede kliniske forsøg antyder, at intermitterende brug af nitrater kan være forbundet med et fald i træningstolerance sammenlignet med placebo i den sidste del af det nitratfrie interval; den kliniske relevans af denne observation er ukendt (se forholdsregler).
ved kronisk hjertesvigt sænker venodilatorvirkningen af nitroglycerin det forhøjede venstre ventrikulære påfyldningstryk, samtidig med at der opretholdes eller øges lidt hjerteudgang. I denne indikation er de gavnlige virkninger af nitroglycerin begrænset til svær hjertesvigt med overvejende symptomer på pulmonal venøs overbelastning på grund af en markant stigning i venstre ventrikulær påfyldningstryk. Hvor forbedret slagvolumen ønskes, anbefales kombineret behandling med en arteriel vasodilator som f.eks.
kliniske studier: Nitroderm TTS er et etableret produkt.
farmakokinetik: Nitroglycerin TTS: Absorption: Efter enkelt påføring af Nitroderm TTS når plasmakoncentrationerne af nitroglycerin et plateau inden for 2 timer, hvilket opretholdes i den anbefalede påføringsperiode. Højden på dette plateau er direkte proportional med størrelsen på systemets lægemiddelfrigivende område. De samme plasmaniveauer opnås uanset om systemet påføres huden på overarmen, bækkenet eller brystet. Niveauer falder hurtigt efter fjernelse af plaster. Akkumulering forekommer ikke ved gentagen anvendelse af Nitroderm TTS.
Nitroglycerin: Distribution: Plasmaproteinbindingsfraktionen er 61-64% for nitroglycerin, 23% og 11% for henholdsvis 1, 2-glyceryldinitrat og 1, 3-glyceryldinitrat.
metabolisme: det aktive stof biotransformeres hurtigt til glyceryldinitrater og mononitrater) af glutathionafhængig organisk nitratreduktase i leveren. Desuden, og sandsynligvis endnu vigtigere, har in vitro-undersøgelser vist, at den humane erytrocyt også er et sted for biotransformation via en sulfhydrylafhængig proces og interaktion med reduceret hæmoglobin. Hos humane erytrocytter synes det reducerede hæmoglobinniveau at spille en vigtig rolle for den metaboliske aktivitet, og der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med anæmi.
i dyreforsøg har det vist sig, at ekstrahepatisk vaskulært væv (femoral vene, inferior vena cava, aorta) ligeledes spiller en vigtig rolle i nitroglycerinmetabolismen, et fund, der er i overensstemmelse med den store systemiske clearance set med nitrater. Det er også vist in vitro, at biotransformationen af nitroglycerin forekommer samtidig med vaskulær glat muskelafslapning; denne observation er i overensstemmelse med hypotesen om, at nitroglycerin biotransformation er involveret i mekanismen for nitroglycerininduceret vasodilatation.
udskillelse: Nitroglycerin udskilles renalt som dinitrat-og mononitratmetabolitter, glucuronidkonjugater og glycerol. Eliminationshalveringstiden for nitroglycerin, 1,2-glyceryldinitrat og glycerylmononitrater er henholdsvis 10, 30-60, 5-6 minutter.
Toksikologi: ikke-kliniske sikkerhedsdata: mutagenicitet: standard mutagenicitetstest gav modstridende resultater in vitro. Cellekultur og in vivo-studier viste ingen tegn på mutagen aktivitet af nitroglycerin, og derfor anses dets anvendelse for blottet for genotoksisk potentiale ved eksponeringer, der er relevante for mennesker.
carcinogenicitet: Diætundersøgelser hos gnavere førte til den konklusion, at nitroglycerin ikke har nogen kræftfremkaldende virkning, der er relevant for det terapeutiske dosisinterval hos mennesker.Reproduktionstoksicitet: Dyreteratologiundersøgelser er ikke udført med nitroglycerin transdermale systemer.
der er udført konventionelle reproduktionsundersøgelser med oral, intravenøs, intraperitoneal og dermal (som salve) administrationsveje for nitroglycerin hos rotter og kaniner.Nitroglycerin viste intet teratogent potentiale hos disse dyr.