Opretholdelse af ligevægten: regenerering af hårceller i det indre øre
Dr. Jennifer Stone, fra Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, fra University of Chicago, diskuterer hendes seneste forskning, der fokuserer på vestibulær hårcelleregenerering hos gnavere.
pattedyrets indre øre er en labyrint af utroligt indviklede sensoriske strukturer. Cochlea, et spiralformet hulrum, er en vital del af det auditive system og omdanner vibrationer (produceret af lydbølger) til elektriske impulser, der kommunikerer til hjernen via den auditive nerve.
det vestibulære system, også en del af det indre øre, er vigtigt for at opretholde rumlig orientering og balance. Den består af tre halvcirkelformede kanaler, hver orienteret i et andet plan. Inden for hver kanal bevæger væske sig som reaktion på hovedbevægelse og udløser små vestibulære hårcellereceptorer, der sender signaler til hjernen og øjnene via hårcellernes innerverende neuroner. Denne mekanisme giver pattedyr en følelse af balance og koordinering. Vestibulære hårceller kan yderligere opdeles i to underkategorier: type I og type II. Selvom viden er begrænset, antyder forskning, at type i-hårceller er bedre egnet til at detektere højfrekvente bevægelser end type II-hårceller.
degeneration af vestibulært System
hårcellerne og innerverende neuroner forbundet med det vestibulære organ er meget sårbare over for degeneration, hvilket stiger med alderen. Faktisk er cirka 35% af den amerikanske befolkning på 40 år eller derover påvirket af en eller anden form for vestibulær systemforstyrrelse, og konsekvenserne kan være ødelæggende. Patienter kan opleve svækkende anfald af intens svimmelhed og ubalance. Derudover har syge ofte svært ved at koncentrere sig og fysisk kæmpe for at udføre rutinemæssige aktiviteter, hvilket forårsager stor følelsesmæssig nød.
forståelse af den molekylære baggrund, der understøtter hårcelledifferentiering og regenerering, er afgørende, hvis vi skal udvikle terapier til behandling af vestibulær lidelse
aktuelle muligheder for behandling af vestibulære lidelser er begrænsede og inkluderer vestibulær rehabiliteringsbehandling, medicin og kirurgi. Selv i bedste fald forbedres symptomerne kun, ikke helbredes. Den eneste måde, hvorpå vestibulær funktion kunne gendannes fuldt ud, ville være via hårcelleregenerering og efterfølgende nerveinnervation.Dr Stone og hendes team undersøger i øjeblikket denne proces i dybden og håber at udvikle mere effektive terapier til behandling af vestibulære lidelser via cellulær regenerering.
Hårcelleregenerering
ikke-pattedyrsdyr reagerer på vestibulær skade ved at regenerere både type i og type II hårceller. Hos fugle, padder og fisk opstår nye hårceller via mitose (celledeling) af understøttende celler og deres efterfølgende differentiering i hårceller. Erstatningshårceller I ikke-pattedyr produceres også via direkte transdifferentiering-en ikke-mitotisk proces, hvorved understøttende celler omdannes fænotypisk til hårceller. Hos fugle har undersøgelser vist, at regenererede celler bliver innerverede, hvilket gendanner funktionen.i en nylig undersøgelse viste Dr. Stone og kolleger imidlertid, at kun Type II vestibulære hårceller kan regenerere hos pattedyr. Holdet ødelagde vestibulære hårceller hos voksne mus ved at indsætte det destruktive humane difteritoksinreceptor (DTR) gen i locus for Pou4f3-genet. Tres dage efter behandlingen opdagede de, at antallet af hårceller faktisk var steget markant på trods af en lille stigning i mitotisk aktivitet, hvilket antydede, at regenerering var sket via den direkte transdifferentiering af understøttende celler (snarere end mitose).det er imidlertid interessant, at der ikke er noget, der tyder på, at type i-hårceller udskiftes, og Dr. Stone og hendes team undersøger nu egenskaberne af type i-hårceller for at forstå, om de også kan regenerere.
Type II Hårcellers unikke egenskaber
For at skelne mellem nogle af forskellene mellem de to hårcelletyper brugte Dr Stone og hendes samarbejdspartner r Krismy Pujol konfokal og transmissionselektronmikroskopi (TEM) til at studere hårcellestruktur hos voksne mus. I modsætning til type i-hårceller har type II-hårceller basolaterale processer (behandlingsenheder), der er i fysisk kontakt med hinanden og danner et delikat netværk. Imidlertid er der behov for mere forskning for at forklare dette usædvanlige fænomen – måske er forbindelsen simpelthen til mekanisk støtte, eller måske forbedrer den kommunikationen mellem hårceller.
en mere radikal IDE er, at en direkte forbindelse mellem hårcellepopulationen kunne regulere deres homeostase. Dr. Stone, i samarbejde med Brandon lab på Southern Illinois University School of Medicine, har opnået beviser for, at vestibulære type II hårceller gennemgår ‘omsætning’ under normale forhold: individuelle hårceller fjernes fra sanseorganerne og erstattes derefter via transdifferentiering af understøttende celler. I modsætning til normale forhold forårsager ødelæggelse af hårceller, at understøttende celler producerer seks gange mængden af erstatningstype II-hårceller. Denne plasticitet (tilpasningsevne) af vestibulære organer kan bidrage til at sikre, at balancefunktionen bevares hos voksne pattedyr, måske endda hos mennesker.
cirka 35% af den amerikanske befolkning på 40 år eller derover er påvirket af en eller anden form for vestibulær systemforstyrrelse
molekylær Basis for Hårcelleregenerering
forståelse af den molekylære baggrund, der understøtter hårcelledifferentiering og regenerering, er afgørende, hvis vi skal udvikle terapier til behandling af vestibulære lidelser.
‘Notch signalvejen’ er særlig vigtig i processen med hårcelleudvikling i embryoner. Dr. Stone og hendes team har vist, at denne vej hæmmer produktionen af en nøgle grundlæggende spiral-loop-spiral transkriptionsfaktor, der aktiverer hårcelledifferentiering, kaldet atonal homolog 1 (atoh1).under embryoudviklingen binder signalproteiner sig til’ hak ‘ – receptoren, der er placeret på udifferentierede celler, og som aktiverer celler, der spalter receptoren. Derefter aktiverer det spaltede protein gener, der koder for andre proteiner, der hæmmer atoh1.
for at afgøre, om Atoh1 genaktiveres efter vestibulært hårcelletab, udførte Dr Stone og hendes team en undersøgelse af voksne mus utricles (et organ fundet i vestibulært system), hvor hårceller var blevet ødelagt ved hjælp af neomycin. Interessant nok opdagede holdet Atoh1-ekspression i de understøttende celler 4 dage efter neomycinbehandling. Disse understøttende celler gennemgik derefter direkte transdifferentiering for at danne meget primitive hårceller.
derudover viste Dr Stone hæmning af Hakvej resulterede i en stigning i atoh1 niveauer, og understøttende celler udviklede sig til senere stadier af hårcelledifferentiering. Igen var disse nye hårceller imidlertid ikke fuldt funktionelle – de manglede modning og innervering af hårbundt. Dr Stone arbejder sammen med et konsortium af internationale forskere, Hearing Restoration Project, finansieret af Hearing Health Foundation, for at bestemme yderligere signaler, der regulerer hårcelleregenerering hos voksne mus.Dr Stones forskning er ekstremt lovende, hvilket tyder på, at pattedyrs voksne hårceller har potentialet til at regenerere via den fænotypiske omdannelse af understøttende celler. Imidlertid forbliver mange spørgsmål ubesvarede. For eksempel, hvad er de molekylære processer involveret i regulering af hårcellemodning? Er der måder, hvorpå vi kan starte hårcelleregenerering af type i? Og hvilke molekylære mekanismer understøtter vestibulær cellediversitet?at overvinde disse forhindringer vil tage os et skridt tættere på at udvikle hårcelleudskiftningsterapier, der bruges til at behandle vestibulære lidelser og forbedre livet for tusinder af syge.