PMC

kommentar

undersøgelsen af Ahn et al. demonstrerer endnu en gang, at fakta klinikere alle ved, efter yderligere refleksion, simpelthen måske ikke er sandt, som demonstreret af omhyggeligt indsamlede videnskabelige beviser. Klinikere ved alle, at halveringstiden for phenytoin generelt er omkring 22 timer, og at fordelingsvolumenet for phenytoin er omkring 0,75 L/kg (1,2). Disse antagelser styrer kliniske beslutninger, såsom hyppigheden af anbefalet daglig dosering af phenytoin og beregninger af doseringsændringer for at opnå målrettede serumniveauer.

undersøgelser af phenytoins farmakokinetik i den ældre litteratur er stort set repræsenteret af akutte snarere end steady state-studier, som ofte bruger lave doser, der mere sandsynligt er forbundet med en kortere halveringstid. Derudover er der få undersøgelser af patienter i den ældste aldersgruppe (dvs.ældre end 84 år), når lægemiddelmetabolismen kan ændre sig.

nyere undersøgelser af phenytoin har fokuseret på forskelle i patientpopulation og individuel lægemiddelmetabolisme, ofte under kronisk stofbrug. Farmakogenetiske påvirkninger på lægemiddelmetabolisme er nu meget værdsat, med polymorfier i genet for cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) ansvarlig for den mest interindividuelle variation i håndteringen af phenytoin (3). Specifikke populationer viser signifikante variationer i farmakokinetikken. For eksempel har patienter med svær, akut traumatisk hjerneskade vist klinisk signifikante subakutte ændringer i metabolisme af phenytoin, med forskelle i Vmaks (maksimal metaboliseringshastighed) på 400%, der forekommer inden for de første 2 uger af traumer (4). Signifikante, hurtige posttraumatiske stigninger i gennemsnitlige frie fraktioner af phenytoin, fra 17% på dag 1 til 24% på dag 10, er også blevet dokumenteret (4). Ændringer under graviditet er velkendte (5).

undersøgelsen af Ahn et al. trækker fra to grupper af mennesker på kronisk phenytoin terapi: generelt sunde mennesker, der bor i samfundet og relativt sunde ældre personer fra plejehjem. Undersøgelsen inkluderede 18 yngre mennesker mellem 18 og 64 år og 63 ældre forsøgspersoner: 45 mellem 65 og 75, 18 mellem 75 og 84 og 10, der var 85 år eller ældre. På infusionsdagen tillod undersøgelsesprotokollen forsøgspersoner at forblive på deres sædvanlige dosis phenytoin, men erstattede 100 mg af deres sædvanlige morgendosis med radioaktivt mærket phenytoin. Det mærkede lægemiddel blev administreret intravenøst eller intramuskulært og undgik individuelle forskelle i gastrointestinal lægemiddelabsorption. Frie og ubundne niveauer blev målt i løbet af de næste 192 timer. De samlede serumniveauer for alle forsøgspersoner forblev stabile, da niveauerne af den enkeltmærkede dosis faldt i løbet af de efterfølgende 196 timer.

de væsentlige resultater af denne undersøgelse ligger både i tilbagevisning af nogle overbevisninger om anvendelse af phenytoin hos ældre og i den afgørende bekræftelse af andre data. For eksempel syntes phenytoin-clearance (og dermed halveringstiden) ikke at ændre sig signifikant i løbet af den voksne levetid, selvom ældre studier havde antydet, at aldersrelaterede farmakokinetiske ændringer krævede lavere dosering hos ældre. I modsætning hertil var der i undersøgelsen af Ahn og kolleger en dramatisk reduktion i phenytoin-clearance hos forsøgspersoner i alle aldre med højere indledende serumkoncentrationer af lægemidlet. Ved en serumkoncentration på 5 g/dL var den gennemsnitlige halveringstid 23,3 timer, mens halveringstiden i en koncentration på 25 g / dL steg til 68,5 timer. Dette fund antyder, at dosering af phenytoin en gang dagligt er rimelig, og at tidsperioden for at opnå et nyt serumniveau efter en doseringsændring kan tage 2 uger eller mere. Undersøgelsen viste, at distributionsvolumenet af phenytoin ikke ændrede sig i løbet af levetiden, og at det er tættere på 0,894 end til 0,7 L/kg citeret i standardtekster. Ligeledes syntes den ubundne fraktion af lægemidlet at være stabil med aldring, i modsætning til populær visdom, som forudsiger lavere gennemsnitlige serumalbumenniveauer (og dermed højere frie fraktioner af phenytoin) hos ældre (6).

udformningen af denne undersøgelse kan dog begrænse anvendeligheden af dens fund i daglig klinisk praksis, da det afgørende spørgsmål om biotilgængelighed blev undgået ved brug af parenteral administration af det mærkede lægemiddel. Mens stabiliteten af phenytoin clearance og distributionsvolumen er overbevisende demonstreret af undersøgelsen, er spørgsmålet om mulige ændringer i oral lægemiddelabsorption med alderen stadig ubesvaret. Derudover blev nogle emner trukket fra en udvalgt population af plejehjem beboere, og den relative andel af disse beboere i hver aldersgruppe undersøgt er ikke angivet. De ældre forsøgspersoner blev screenet for kun at omfatte dem, der anses for at være “relativt sunde”, et udefineret udtryk for en gruppe, der i det mindste inkluderer nogle personer, der ikke er i stand til at passe sig selv i samfundet. Undersøgelsespatienter var ikke på lægemidler “kendt for at interagere med phenytoin.”Som forfatterne indrømmer, kan denne begrænsning begrænse anvendeligheden af deres fund til den typiske ældre person med epilepsi, som kan være på polyfarmaci eller lider af aldersrelateret ineffektivitet i nyre-eller leverfunktion.

hvordan kan klinikeren reagere på de nye fund i denne undersøgelse? De farmakokinetiske data, i det mindste fra denne relativt sunde population, understøtter stærkt brugen af en gang daglig dosering af phenytoin i enhver alder, hvis det ønskes. Derudover foreslår de, at kontrol af serumniveauet af phenytoin hurtigere end 2 uger efter en dosisændring hos enten ældre eller yngre voksne vil undervurdere effekten af ændringen. Endelig understøtter resultaterne brugen af et højere fordelingsvolumen ved beregning af virkningerne af doseringsændringer af phenytoin.

måske er der en anden lektion, der kan hentes fra offentliggørelsen af dette papir: hvad klinikere alle ved, kan være meget vanskelige at ændre. En tidligere farmakokinetisk undersøgelse af både unge og ældre voksne, der anvendte stort set den samme undersøgelsesprotokol, fandt også en uventet lang eliminationshalveringstid hos voksne i alle aldre (7). Dette fund var sandt ikke kun for phenytoin (40-50 timer), men også for carbamasepin (21 timer, vs de normalt citerede 12-17 timer). Lignende data er citeret i en ældre, endelig tekst om antiepileptika (dvs.en phenytoin halveringstid på over 69 timer ved en serumkoncentration på 40 mcg/mL), men de fleste praktiserende læger er afhængige af, hvad alle ved (8). Måske papiret af Ahn et al. vil tjene som en korrigerende stemme.