PMC

Diskussion

hydroksychlorokin og chlorokinforgiftning resulterer i hypokalæmi og udvidet KRS-interval, der fører til ventrikulær takykardi, hjerteinsufficiens fra natrium-og kaliumkanalblokade . Neurotoksicitet inklusive krampeanfald og hypotension er også almindelig. Chlorokin og hydroksychlorokin forgiftning er relativt sjældne i USA; med øget medieopmærksomhed fokuseret på dets potentielle anvendelse til behandling og forebyggelse af COVID-19 sygdom, forventer vi imidlertid øget forekomst af utilsigtet og forsætlig forgiftning fra disse stoffer. Selvom brugen nu frarådes i de fleste COVID-19-relaterede kliniske omstændigheder baseret på nyere data, kan der stadig være et stort udbud i hjem på grund af dets popularitet tidligt i pandemien. Sundhedsudbydere bør anerkende de kliniske træk ved hydroksychlorokinforgiftning og forstå de medicinske indgreb, der forbedrer resultaterne hos disse potentielt ustabile patienter.4-aminokinon, som først blev syntetiseret ved at indføre en hydroksylgruppe til chlorokin og viste sig at være omkring 40% mindre toksisk end chlorokin i dyremodeller . I betragtning af dets lavere toksicitet og lettere tilgængelighed foretrækkes hydroksychlorokin til behandling af malaria og reumatoid arthritis. Ikke desto mindre har de to lægemidler lignende strukturelle, terapeutiske, farmakokinetiske og toksikologiske egenskaber. Derfor kan langvarig brug af hydroksychlorokin eller overdosering have potentielt dødelig depressiv virkning på myokardiet, svarende til dem, der er forårsaget af chlorokin . Som et resultat har de to lægemidler næsten identiske kliniske træk ved forgiftning, og anbefalet behandling er den samme for begge lægemidler . Efter oral administration er absorptionen hurtig og næsten fuldstændig; hurtig fordeling i kroppen fører til hjerte-og neurotoksicitetseffekter, der udvikler sig så hurtigt som 30 minutter efter indtagelse. Det har et stort fordelingsvolumen (5522 L), metaboliseres i leveren og udskilles renalt .øger lysosomal pH i antigenpræsenterende celler og reducerer toll-lignende receptor signalering, funktioner, der gør det til et attraktivt lægemiddel til kroniske inflammatoriske tilstande som reumatoid arthritis. En celleoverfladereceptor, der menes at lette indtræden af SARS-nCoV-2 i celler, hæmmer glykosylering af angiotensin-konverterende ensym-2 (ACE2). For nylig blev hydroksychlorokins evne til at nedregulere denne inflammatoriske vej postuleret for at forbedre overlevelsen hos personer med akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) forårsaget af den nye coronavirus SARS-nCoV-2 . Hydroksychlorokin udøver sin toksicitet gennem blokade af hjerte-og cerebrale natriumkanaler. Denne konkurrencedygtige blokade er potent, hvilket resulterer i depolarisationsforsinkelser i hjertemyocytter og manifesterer sig som et udvidet KRS-kompleks over 100 ms på EKG. I store doser binder hydroksychlorokin også cerebrale natriumkanaler, hvilket resulterer i epileptiforme anfald og i skeletmuskulatur, hvilket resulterer i svaghed. Døden opstår ved indstilling af ventrikulære dysrytmier og uhåndterlige anfald.

laboratorieevaluering bør undersøge andre potentielle co-indtagende stoffer og omfatte et basisk metabolisk panel med fokus på kaliumkoncentrationer. Lægemiddelkoncentrationer er ikke tilgængelige med det samme og er ikke nyttige til at styre behandlingen. Et EKG bør opnås for at vurdere virkningerne af natriumkanalblokade og hypokalæmi. Det er vigtigt, at patienten er opmærksom på, at patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at kontrollere, om patienten er i stand til at foretage en undersøgelse.

behandling af moderate og svære hydroksychlorokinforgiftningscentre har to overvejende træk. For det første er understøttende pleje og luftvejshåndtering, inklusive IV-krystalloidvolumen genoplivning, vigtig for at muliggøre renal clearance af hydroksychlorokin. Derudover kan tidlig orotracheal intubation hos personer med muskelsvaghed eller anfald forbedre overlevelsen . Hos personer, der har mild forgiftning udstillet ved mild hypokalæmi og en vis forlængelse af KTC uden sedation eller svaghed, aggressiv understøttende pleje med kaliumudskiftning og tæt overvågning af KTC på telemetri kan være tilstrækkelig.udskiftning af kalium bør ske tidligt i det kliniske forløb, da overdosering af hydroksychlorokin og chlorokin kan forårsage dyb hypokalæmi. Dette kan forveksles og forværres, hvis natriumbicarbonatinfusioner initieres for at opretholde KRS < 100 ms og/eller epinephrininfusion for at opretholde tilstrækkeligt systolisk arterielt tryk. I vores tilfælde var den alvorlige hypokalæmi forud for enhver indledning af behandling med disse midler, hvilket yderligere understøttede årsagsforholdet mellem hypokalæmi og hydroksychlorokinforgiftning. De fleste institutioner har IV-elektrolytudskiftningsretningslinjer, der begrænser mængden af parenteral kaliumudskiftning i en given periode. Imidlertid kan traditionelle IV-udskiftningsveje være utilstrækkelige til at modvirke den synergistiske virkning af hydroksychlorokinforgiftning og behandlingsinduceret hypokalæmi; yderligere oral kalium kan være nødvendigt på ad hoc-basis—sammen med hyppig overvågning—for at sikre, at serumkoncentrationerne hæves tilstrækkeligt og minimerer risikoen for ventrikulær dysrytmi (Fig. 1). Overvågning efter forgiftning bør omfatte vurdering af hyperkalæmi, efter at intracellulære kaliumskift forekommer. Oralt administreret aktivt kul kan øge galdeclearance af hydroksychlorokin og mindske toksicitet, men bør kun overvejes, hvis patienten er vågen, opmærksom og samarbejdsvillig . Krampeanfald, respirationsdepression eller ændret mental status kan føre til aspiration af aktivt kul. Risici og fordele bør vejes før administration.

den anden komponent involverer rettet terapi med højdosis IV diasepam og epinephrin. Den anbefalede dosis involverer IV bolus administration af 1-2 mg/kg legemsvægt efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 1-3 mg/kg over 24 timer . Den foreslåede epinephrindosis er 0,25 mcg/kg/minut, titrering til et systolisk blodtryk > 90 mmHg . Disse lægemidler har direkte indflydelse på de farmakologiske mekanismer, gennem hvilke hydroksychlorokin udøver sin toksicitet . Selvom den mekanisme, hvormed diasepam adresserer hjerteledningsabnormaliteter fra hydroksychlorokin, er kontroversiel, viser dyremodeller af overdosering af chlorokin, at når diasepam administreres, øges koncentrationen af klorokin i fuldblod, mens hjertemyocytkoncentrationer af chlorokin falder . Dette tyder på, at diasepam kan formidle forskydning af chlorokin fra natriumkanaler i hjertet . For det andet kan diasepam udøve en antiarytmisk virkning ved at binde hjertemyocytgaba-receptorer, skønt denne hypotese ikke forklarer, hvorfor andre bendiasepiner mangler effektivitet til behandling af chlorokinforgiftning . På trods af dette antydede et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med infusion af diasepam sammenlignet med standard understøttende pleje, at tilsætningen af diasepam ikke ændrer forløbet hos patienter med moderat chlorokinforgiftning . Denne undersøgelse omfattede kun personer med moderat overdosering uden signifikante dysrytmier, anfald eller hypotension ved præsentation. Det er plausibelt, at hos mere alvorligt forgiftede individer kan diasepam have en yderligere dødelighed eller sygelighedsfordel. Epinephrin øger inotropi og forbedrer hjerteproduktionen i det hydroksychlorokinforgiftede hjerte. I betragtning af dets store fordelingsvolumen og signifikante proteinbinding er hydroksychlorokin ikke modtagelig for clearance via hæmodialyse . Intravenøs lipidemulsion (ile) er også blevet foreslået som behandling ved at virke som en “lipidvask” og omfordele lipofile hydroksychlorokin fra væv til plasma . Imidlertid kan ILE udøve en paradoksal virkning ved at trække toksiner ud af tarmen og øge deres systemiske cirkulation. Da den marginale virkning af hæmodialyse og Ile er uklar, hvis ikke paradoksalt skadelig, anbefaler den nuværende konsensus mod deres anvendelse, især hvis patientens tilstand forbedres eller forbliver stabil med standardterapi . I dette tilfælde påvirker anvendelsen af leucovorin til at imødegå potentiel samtidig metotreksatforgiftning ikke farmakodynamikken og toksikokinetikken af hydroksychlorokin .

ligesom ved højdosis euglykæmisk insulinbehandling ved overdosering af calciumkanalblokkere kan det være vanskeligt for nogle klinikere at påbegynde store doser boluser og infusioner. Vi anbefaler tidlig kommunikation med hospitalets apotekere og anerkendelse af de logistiske udfordringer ved at forberede en kontinuerlig infusion. 1 mg / kg over 24 timer, men der blev fundet sikkerheds-og operationelle overvejelser, hvilket tvang os til at forfølge en alternativ strategi for administration af intermitterende IV-doser på 6.5 mg diasepam hver 2. time i 24 timer. Selvom en kontinuerlig infusion forbliver standarden for pleje, er denne intervention muligvis ikke tilgængelig af flere grunde. 33-45 timer) med en aktiv metabolit (halveringstid 87 timer), og IV-formuleringen indeholder 40% propylenglycol . Patienter med nedsat nyre-eller leverfunktion bør monitoreres for laktatacidose, hvor patienter med nedsat nyre-eller leverfunktion har øget risiko . På grund af dets høje lipofilicitet inkorporeres diasepam ikke godt i opløsningen og adsorberes af standard plastinfusionsposer, hvilket resulterer i, at der administreres mindre lægemidler til patienten . Fortynding i IV-væsker, især hvis det udføres ved sengen på grund af fremvoksende behov for infusion over 30 minutter, kan forårsage, at medikamentet udfældes ud af opløsningen . Det vil derfor sandsynligvis være nødvendigt at tilberede en ufortyndet infusion i en glasbeholder, som sjældent er tilgængelig . Heldigvis viser denne sag, at intermitterende IV-boluser af diasepam kan opnå det ønskede resultat af forbedring af KRS-komplekset og KTC-intervallet og forebyggelse af dysrytmier.hvis injektion ikke er tilgængelig på grund af lægemiddelmangel, eller hvis indkøb ville resultere i betydelig behandlingsforsinkelse, kan phenobarbital også overvejes . Effekten af alternativ behandling med ECG til forbedring af EKG-abnormaliteter ved overdosering med hydroksychlorokin er ukendt. Det vides ikke, om disse lægemidler vil være effektive til at tackle hjerteledningsabnormiteter beskrevet i hydroksychlorokinforgiftning.

denne sag havde flere begrænsninger. For det første var vi ikke i stand til at opnå et bekræftende hydroksychlorokinniveau; da dette ikke hjælper med at styre klinisk pleje, var fokus på aggressivt at styre denne patient. Uden et kvantitativt niveau er det vanskeligt at kvalificere sværhedsgraden af denne patients indtagelse. Ikke desto mindre opfordrer vi medicinske toksikologer og læger, der støder på personer med hydroksychlorokinforgiftning, til at udnytte den fysiske undersøgelse, laboratorieanalyse og EKG til at vejlede valg af terapier til disse patienter. For det andet opnåede vi ikke en omfattende toksikologisk skærm til at beskrive fraværet af andre misbrugsmidler hos denne patient. Vi følte, at historien leveret af patienten og familien og tilstedeværelsen af undersøgelsesresultater, der var i overensstemmelse med hydroksychlorokinforgiftning, var pålidelig nok til at indlede hydroksychlorokinspecifik terapi.

samlet set viser denne sag betydningen af hurtig anerkendelse og behandling af hydroksychlorokinforgiftning. Vi forventer, at klinikere kan blive bedt om at genkende og håndtere dette toksidrom i stigende hyppighed som opmærksomhed på hydroksychlorokin som potentiel farmakoterapi for COVID-19 sygdom kan populariseres på trods af en stigende bekymring for den øgede dødelighed forbundet med denne behandling . Forskellige verdensledere har gentagne gange udråbt brugen af hydroksychlorokin til at håndtere COVID-19 sygdom på trods af manglen på strenge kliniske forsøgsdata til støtte for dets anvendelse. Personlige anekdoter fra verdensledere kan have den uheldige virkning at fremme brugen af hydroksychlorokin til behandling og forebyggelse af COVID-19. Ud over sammenhængen mellem anvendelse af hydroksychlorokin i forbindelse med COVID-19-pandemien er det vigtigt at genkende unikke kilder til chlorokineksponering som akvarierensere (chlorokinphosphat) og indlede hurtig behandling for personer, der præsenterer fund, der er i overensstemmelse med toksicitet.