PMC

diskussion

i dette studie blev vancomycin AUC24/MIC modelleret hos børn, der fik de anbefalede pædiatriske doser på 40 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag på tværs af en række MIC-værdier. To separate beregningsmetoder blev anvendt i analysen. Med en dosis på 40 mg/kg/dag blev AUC24/MIC-målet for >400 kun opnået, når MIC af MRSA-isolater var 0, 5 liter/ml. For MRSA-isolater med MIC-krop 1.0 var AUC24/MIC altid <400 ved denne dosis. Ved en dosis på 60 mg/kg/dag blev evnen til at opnå AUC24/MIC >400 stærkt forbedret, hvis MIC var 1,0 liter/ml. Men hvis MIC var 2,0 liter/ml, forudsagde 60 mg/kg/dag dosis stadig AUC24 / MIC langt under 400. Den generelle enighed mellem begge metoder i denne undersøgelse giver resultaterne gyldighed.

vores er den første undersøgelse, der undersøger vancomycin AUC24 / MIC til behandling af MRSA-infektion hos børn. Udvidelse af dyre-og voksenlitteratur antyder kraftigt, at AUC24/MIC er det bedste mål for vancomycinaktivitet og opnåelse af en AUC24/MIC > 400 resulterer i optimale resultater til behandling af invasive MRSA-infektioner(9, 11). Hvorvidt dette forhold gælder for børn er endnu ikke bestemt. Kliniske studier, der evaluerer AUC24 / MIC og klinisk resultat hos børn, vil være vigtige, da vi forsøger at optimere vancomycinbehandling i denne population.Vancomycin anvendes almindeligvis til behandling af formodede eller påviste invasive MRSA-infektioner hos børn, men undersøgelser, der undersøger dets farmakokinetik i denne population, er begrænsede. I vores første tilgang til forudsigelse af AUC24/MIC hos børn brugte vi vancomycin clearance estimater fra fire pædiatriske studier(15-18). Alle fire forudsagde lignende vancomycin AUC24 / MIC værdier, men dem forudsagt af Schaad, et al. var lidt lavere for hver forudsigelse givet den større clearance estimat. Bemærk, at to af de andre undersøgelser omfattede spædbørn (15, 16). I betragtning af at nyrefunktionen hos spædbørn er reduceret sammenlignet med børn, og den vigtigste eliminationsvej for vancomycin er nyrerne, undervurderer vancomycinclearance rapporteret fra disse to undersøgelser sandsynligvis den ægte vancomycinclearance hos børn. Derfor overvurderer forudsigelserne fra disse to undersøgelser muligvis AUC24/MIC. Vores anden tilgang ved hjælp af forudsigelsesmodeller for vancomycinclearance var generelt i overensstemmelse med AUC24/MIC-værdier beregnet ved hjælp af vancomycinclearancestimater fra pædiatrisk litteratur. Den eneste undtagelse var for tre af forudsigelsesmodellerne, der ikke opnåede AUC24/MIC >400 specifikt hos yngre børn i en dosis på 60 mg/kg/dag og MIC på 1, 0 liter/ml (figur 1b). Af disse tre beregnede Birt-og Rodvold-modellen meget høje ikke-renale clearance-komponenter, der sandsynligvis ikke ses hos små børn (23, 25), mens Ambrose-modellen udtrykte vancomycinclearance som lig med kreatininclearance(24) (Se tillæg). Disse tilgange forventes at påvirke resultaterne mod undervurdering af AUC24/MIC.

vores Analyse repræsenterer grundlæggende modelleringsarbejde og ikke patientdata. Modellering giver mulighed for indledende indsigt uden omkostninger, tid og mulige sikkerhedsproblemer forbundet med yderligere pædiatriske kliniske forsøg. Faktiske rapporterede undersøgelsesdata fra pædiatriske patienter blev brugt til størstedelen af beregningerne. Desværre er den farmakokinetiske og farmakodynamiske litteratur om vancomycinbrug til børn begrænset, og meget af de rapporterede data stammer fra kombinerede studiepopulationer af spædbørn og børn. Desuden blev der taget antagelser om forudsigelsesmodellerne for vancomycin CL, da de fleste forudsigelsesmodeller blev afledt af voksne data. Imidlertid forventes disse to potentielle befolkningsforstyrrelser at skæve vores resultater mod større AUC24 / MIC-værdier, da både spædbørn og voksne generelt har nedsat nyrefunktion sammenlignet med børn. Ikke desto mindre vil det være vigtigt at validere AUC24/MIC niveauer hos børn.Dalkoncentrationer af Vancomycin serum anbefales rutinemæssigt for at optimere doseringen og for at monitorere for toksicitet. Måltrug på 5-15 liter / ml for ikke-CNS MRSA-infektioner er blevet foreslået (24). Med fremkomsten af MIC-Kryb og i lyset af stigende rapporter om behandlingssvigt er der imidlertid fremsat anbefalinger til opnåelse af vancomycin-serumtrug på 15-20 liter/ml for visse voksne populationer(10). Rapporter om serum vancomycin dalniveauer med standard dosering hos børn tyder på, at væsentligt lavere dalniveauer er almindelige. I en undersøgelse af spædbørn og børn behandlet for mistanke om stafylokokinfektioner opnåede vancomycin 40 mg/kg/dag fordelt hver 6.time måltrug (5-15 liter/ml) hos kun 45% af kontrolpatienterne(15). Hos de patienter med malignitet krævede 88% af patienterne >60 mg/kg/dag for at nå disse mål. Tilsvarende i en undersøgelse foretaget af Glover et al.(30), pædiatriske intensivafdelingspatienter med normal nyrefunktion krævede en gennemsnitlig dosis på 60 mg/kg/dag for at opnå et gennemsnitligt dalniveau på 7, 8 liter/ml. Disse data understøtter forestillingen om, at en vancomycin-startdosis på 40 mg/kg/dag sandsynligvis ikke opnår signifikant øgede vancomycin-trug-niveauer hos børn.

mens øgede serumtrug generelt er forbundet med større AUC, afspejler serumtrug ikke direkte AUC. Truget er meget afhængigt af doseringsintervallet (dvs.for en given daglig dosis resulterer et længere doseringsinterval i et lavere trug). Dosisjusteringer baseret på trough alene kan derfor være klinisk vildledende. Hvis vancomycineksponering (dvs. AUC) hos børn er vist at være vigtig, så skal der udvikles klinisk praktiske metoder til måling af AUC hos børn.

nylige rapporter om MRSA-behandlingssvigt kan forstås ud fra farmakodynamiske overvejelser. På nuværende tidspunkt betragtes en MIC på 2,0 liter/ml som modtagelig. Men vores modelleringsarbejde viser, at det ikke er muligt at opnå AUC24/MIC >400, når MIC er 2,0 liter/ml, selv ved 60 mg/kg/dag. Dette fund er ligeledes blevet vist hos voksne(9, 31). Derfor bør behandlingsstrategier kraftigt overveje alternative midler, såsom linesolid eller daptomycin, til optimal behandling af invasive MRSA-infektioner med MIC-2, 0-larg/ml. Vores arbejde har også vist, at brug af en vancomycindosis på 40 mg/kg/dag hos børn, selv når MIC er 1,0 liter/ml, ikke opnår AUC24/MIC >400, hvilket antyder, at denne dosis muligvis ikke er det mest passende valg, hvis en MIC på 1,0 liter/ml ofte observeres på den givne institution. Derudover bør behandlingssvigt med vancomycin i angiveligt modtagelige stammer (især når MIC er 1,0 liter/ml) øge mistanken for heteroresistens.

på grund af bekymring for stigende vancomycin-behandlingssvigt blev en MIC50/90 på 1, 0 liter/ml og vores modelleringsarbejde beskrevet her, i juli 2008 blev der vedtaget en ny vancomycin-doseringsstrategi på vores institution. For børn med normal nyrefunktion og mistænkte eller påviste invasive MRSA-infektioner er vores indledende startdosis 60 mg/kg/dag (15 mg/kg IV hver 6.time). Baseret på resultaterne af vores undersøgelse er det sandsynligt, at denne doseringsstrategi ville være passende for andre pædiatriske institutioner, der almindeligvis behandler stafylokokisolater med MIC på 1,0 liter/ml.

Sammenfattende er det usandsynligt, at den nuværende empiriske vancomycindosisanbefaling til børn på 40 mg/kg/dag vil nå det anbefalede farmakodynamiske mål for AUC24/MIC >400 i MRSA med MIC på 1, 0 liter / ml eller derover. Implikationer af disse fund er: 1) empirisk behandling af invasive MRSA-infektioner hos børn bør overveje en vancomycindosis på 60 mg / kg / dag; 2) aktiv overvågning af MIC-tendenser er vigtig i startdosishensyn; 3) yderligere farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser er nødvendige hos børn for at optimere vancomycindosis.