PMC
Diskussion
i undersøgelser præsenteret her viste vi, at MCT forbedrer høj temperaturinduceret defekt i træningsevne og skeletmuskelfunktion hos mus. Dette blev også koblet med aktiveringen af Akt-og AMPK-signalveje, hæmning af TGF-kur-signalering og efterfølgende stigning i mitokondriel biogenese og metabolisme i skeletmuskulaturen (Fig 5).
vores resultater er i overensstemmelse med nylige fund på MCT i kombination med leucin og D-vitamin øger muskelstyrken og funktionen hos mennesker . Forfatterne rapporterede, at kombinationen af MCT, men ikke LCT, leucin og D-vitamin, øger kropsvægten, højre håndgrebsstyrke, ganghastighed, ben åben og tæt testydelse og top sammenlignet med kontrolgruppen i et 3-måneders forsøg hos skrøbelige ældre individer . På grund af manglen på MCT eneste gruppe kunne MCT ‘ s nøjagtige rolle i muskelstyrke og funktion ikke konkluderes . Det rapporteres , at MCT ikke giver en gavnlig effekt på at udøve ydeevne under normal tilstand hos mennesker, men det er uklart, om dette også gælder under stresstilstand, såsom varmestress, når træningsydelsen og kapaciteten er nedsat . Således undersøgte vi virkningerne af MCT på varme miljøer induceret fald i træningskapacitet. Vores undersøgelse viste, at MCT bevarer varmestressinduceret træningsevne og kapacitetsnedsættelse hos mus.
MCT er rapporteret at spille en rolle i reduktion af kropsvægt sammenlignet med LCT-fodringsgruppe hos både mennesker og gnavere . Vi viste, at der ikke er nogen signifikante forskelle mellem grupper i kropsvægt. Dette er i overensstemmelse med de tidligere fund, der viser, at den signifikante ændring i kropsvægt kun eksisterer, når man sammenligner MCT-fodermus med LCT, men ikke spiser diætfodermus . Vi tror, at dette kan skyldes 2 grunde: 1) en potentiel beskyttende virkning af MCT kan eksistere for at beskytte kroppen mod varmestressinduceret dehydrering og vægttab; og 2) en potentiel stigning i muskelmasse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere, om MCT supplement øger muskelmassen især under varme stress tilstand.
et andet spændende fund af den aktuelle undersøgelse er den øgede mitokondrie biogenese og metabolisme af MCT in vivo. Mitokondrier er den vigtigste organel til fuldstændig iltning af glukose og fedtsyre og ATP-generation, den mest kritiske energikilde til muskelsammentrækning. Det forventes således, at den øgede løbeudholdenhed er koblet med den øgede energiproduktion fra mitokondrier, hvilket kan skyldes opregulering af mitokondriemasse eller forbedret mitokondriemetabolisme. PGC-1 og TFAM er master regulatorer af mitokondrie biogenese . Forøgede niveauer af PGC-1-Kurt og Tfam i MCT-behandlede mus antyder en positiv rolle af MCT på mitokondriel biogenese i skeletmuskulatur. På den anden side er motion også en uafhængig regulator for mitokondriel biogenese , således kan den øgede mitokondrielle biogenese også være et resultat af øget træningsevne af MCT. Mens forbedring i mitokondrie metabolisme gennem opregulering i forskellige komplekser i mitokondrier af MCT rejser spørgsmålet om en øget iltningsspænding i skeletmuskulaturen, Montgomery og kolleger har vist, at MCT er forbundet med lavere niveau af reaktive iltarter (ROS) i c2c12 muskelceller og mitokondrier isoleret fra musemuskelvæv . De observerede også mindre akkumulering af oksidative beskadigede lipider og proteiner i MCT-behandlet gruppe. I overensstemmelse med disse rapporter, Saifudeen et al. 4 måneders behandling med 5% af MCT øger fedtsyreoksidering, reduceret hypertrofi og iltningsspænding sammen med opretholdelsen af energiniveauet i hjertet hos både 2 – og 4 måneder gamle rotter . Disse antyder, at MCT fremmer mitokondriel metabolisme uden at generere oksidativ stress i skeletmuskulaturen.
vores mekanistiske undersøgelser viste, at den øgede mitokondrielle biogenese kunne skyldes aktiveringen af Akt-og AMPK-signalveje. Disse er også de vigtigste signalveje relateret til glukose og lipidmetabolisme i skeletmusklerne. 70-80% af glukose optages af skeletmuskulatur og opbevares enten som glykogen til fremtidig brug eller iltes direkte til energi . Glukoseoptagelsen reguleres af insulin, insulinreceptor og nedstrøms fosforyleringskaskaden. Akt er placeret i hjertet af denne kaskade, og aktivering af Akt ved phosphorylering fører til translokationen af glukosetransportør 4 (GLUT4) til plasmamembranen for at initiere glukoseoptagelse. Phosphorylering af Akt er også en vigtig indikator for skeletmuskulaturens insulinfølsomhed. Vi viser i vores undersøgelse, at MCT-fodring signifikant forbedrer fosforyleringsniveauet for Akt og dets nedstrøms molekyle mTOR, hvilket antyder, at MCT øger insulinfølsomheden og glukoseudnyttelsen i skeletmuskulaturen, hvilket er i overensstemmelse med undersøgelserne udført i c2c12 cellelinie . På den anden side øges den samlede protein-og fosforyleringsform af AMPK, et ferment, der spiller en rolle i cellulær energihomeostase, begge i skeletmuskulaturen hos MCT-fodermus. Det er vigtigt at huske på, at det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt for at sikre, at der ikke er nogen risiko for at få AMPK i skeletmuskulaturen. Vores data viste, at selv om forholdet mellem phosphorylering/total niveau af AMPK ikke øges, er både phosphoryleret og total AMPK forhøjet i skeletmuskulaturen. Dette indikerer, at den øgede phosphorylering kommer fra det øgede totale protein, mens dets aktivering ikke påvirkes. Således tror vi, at MCT hverken påvirker aktiviteten af opstrøms kinaser af AMPK, såsom serin–threoninkinase leverkinase B1 (LKB1) eller forholdet mellem AMP og ATP i skeletmuskulaturen. Vores fund om øget total AMPK og phosphorylering af AMPK i skeletmuskulatur ved MCT implicerer en stigning i både lipid-og glukosemetabolisme, men fald i fedtsyresyntese. Dette kan også være den molekylære mekanisme, hvormed MCT øger energiforbruget og iltforbruget rapporteret af andre grupper in vivo og in vitro . Det ville således være af stor interesse at undersøge, om MCT regulerer glukose-og lipidmetabolisme gennem aktivering af både Akt-og AMPK-signalveje i skeletmuskulaturen in vivo; og de underliggende mekanismer, hvormed MCT aktiverer Akt-og AMPK-signalveje, fortjener yderligere undersøgelser.
TGF-Kurt signalering er nødvendig for normal vævsreparation; imidlertid kan overdreven TGF-kar-signalering føre til robust profibrotisk genekspression i fibroblaster, hvilket resulterer i vævsfibrose . Det har vist sig, at TGF-kurp undertrykker ekspressionen af gener relateret til mitokondriel funktion inklusive PGC-1 kurp og NRF-2, ERR-kurp og PPAR-kurp . TGF-Kurt-signalering modulerer energimetabolisme ved at kontrollere mitokondriel metabolisme både direkte og indirekte i forskellige celletyper . TGF-Larsen hæmmer kompleks IV og mitokondriel respiration, hvilket igen fører til øget ROS og nedsat mitokondriel membranpotentiale forbundet med aldring i mink lungepitelceller . Det rapporteres også, at TGF-Kursi regulerer UCP2 negativt, et mitokondrielt afkoblingsprotein placeret i den indre mitokondriemembran og letter energidissipation som varme, hvilket reducerer energiproduktionen fra mitokondrierne. . Vores data om inhibering af Smad3 i skeletmuskulatur ved MCT-fodring demonstrerer muligheden for, at MCT øger ATP-generering gennem inhibering af TGF-larr-signalering og opregulering af PGC-1-larr-genekspression. Stigningen i TGF-Karr-genekspression og proteinniveauer i MCT-behandlede mus kunne være en feedback på manglen på dens nedstrøms signalering, som efterligner status for “TGF-Karr-resistens”.
TGF-kurp signalveje spiller også vigtige roller i den tidlige embryonale udvikling og i reguleringen af vævshomeostase . Dereguleret signalering har afgørende roller i både udviklingen af tumorer og metastase . Det er rapporteret, at TGF-kurp signalveje spiller to roller i reguleringen af tumorvækst og metastase. De undertrykker tumorer og tidlige carcinomer gennem hæmning af cellecyklus, induktion af apoptose og opregulering af immunrespons . På den anden side kan de undertrykkende virkninger af TGF-Kurt på tumorer gå tabt i mange typer aggressive tumorer, mens tumorfremmende og proinvasive reaktioner forbliver og hersker, hvilket fører til udvikling af fjerne metastaser . Desuden korrelerer udtrykket TGF-kruset med tumorstadiet; og blokering af TGF-kruset signalvejen kan tilvejebringe unikke terapeutiske strategier til behandling af tumormetastase . Vores data viste en stigning i TGF-niveauet, men fald i Smad3 induceret af MCT-behandling, men det er stadig ikke klart, om MCT spiller en rolle i tumor ved at virke på TGF-signalvejen. Selvom MCT er blevet brugt som en kilde ketogen diæt for at lette kræftbehandling ved at påvirke tumorens glukosemetabolisme og vækst , samtidig med at patientens ernæringsstatus opretholdes, holder dens nøjagtige rolle i tumorundertrykkelse stort set ukendt. Således er flere undersøgelser nødt til at belyse virkningerne og de underliggende mekanismer af MCT i tumorer.
afslutningsvis leverede vores undersøgelse det første bevis for, at MCT, som et kosttilskud, bevarer høj temperaturinduceret svækkelse i træningspræstation og muskelfunktion. Dette kunne medieres gennem aktivering af muskel Akt-og AMPK-signalveje, hæmning af TGF-kur-signalvejen og efterfølgende stigning i mitokondriel biogenese og metabolisme i skeletmuskulaturen. Vores undersøgelse afslører en ny rolle af MCT i træning, der giver bevis for behandling af muskeldysfunktion og træningsnedsættelse hos patienter ved at tage MCT som kosttilskud.