Scopolamine

eksempel # 4 Scopolamine udfordring til evaluering af kognition

Scopolamine er en medicin, der anvendes til behandling af køresyge og postoperativ kvalme og opkastning. Belladona eller dødbringende nattskygge plante indeholder topanalkaloid, scopolamin, der fungerer som en konkurrencedygtig antagonist ved de muskariniske kolinerge receptorer. Selvom det almindeligvis betragtes som en uspecifik antagonist, har den specificitet for M1 og muligvis M5 muscariniske undertyper (Klinkenberg & Blokland, 2010). Derudover er der mulig involvering af NMDA-receptormekanismer, især i dorsal hippocampus (Khakpai et al., 2012). Administration af scopolamin producerer underskud på test af visuel genkendelseshukommelse, visuospatial praksis, verbal tilbagekaldelse, visuospatial tilbagekaldelse, psykomotorisk hastighed og visuoperceptuel funktion (Se anmeldelser: mere, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).

scopolamin er blevet anerkendt for sin evne til at inducere hukommelsessvigt, der har en vis ansigtsgyldighed for (dvs.efterligning) normal aldring. Det er en standardreferenceforbindelse til inducering af alders – og demensrelaterede underskud hos raske unge og sunde ældre mennesker og i dyremodeller med unormal kognition og aldring. Amnesien, induceret min scopolamin, efterligner hukommelsestabet af demens (oversvømmelse & Cherkin, 1986). Hypotesen om aldersrelateret fald i kognition og involvering af kolinerge integritet er baseret på de mange undersøgelser, der involverer scopolamin som et farmakologisk værktøj. Scopolamin bruges i vid udstrækning til at evaluere den kolinerge integritets rolle i dyremodeller for demens og er en standardmodel til evaluering af nye lægemiddelbehandlinger for sygdom, hvor kolinerge mekanismer menes at være involveret.acetylcholins rolle i læring og hukommelse er blevet opsummeret af Hasselmo (2006). Acetylcholin er nøglen i hippocampal rolle at skifte mellem kodning og hentning af hukommelse. Høj acetylcholin ville fremme erhvervelse af ny information, og lav acetylcholin muliggør hentning af tidligere lagrede minder. Hypotesen forudsiger, at lav acetylcholin forringer kodning og konsolidering og hentning er svækket af høj acetylcholin. Scopolamin, en kolinerge antagonist, påvirker overvejende erhvervelsen og kan endda lette konsolideringen og forventes at forringe kodningen (vintre, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Hovedvirkningen af scopolamin ser ud til at være på verbal hukommelse og muligvis Opmærksomme processer, selvom der er forskellige rapporter om opmærksomhed. (1988) rapporterede i et godt Citeret papir, at de scopolamin-inducerede underskud i ydeevne er begrænset til komponenter i arbejdshukommelse, problemløsning og opgaver, der involverer visuospatial behandling. Administration af scopolamin til raske ældre viser også underskud i udøvende problemløsning og arbejdshukommelse., 2016).

værdien af scopolaminudfordringen hos mennesker som et translationelt værktøj til kognition i lægemiddeludvikling afhænger meget af PD-responsmålingerne. Der er en række neuropsykologiske testbatterier tilgængelige med fokus på specifikke kognitive abnormiteter, og disse har hver deres niveau af validering og brugervenlighed i en EM klinisk undersøgelsesindstilling. Computeriseret test, i modsætning til” blyant og papir”, er stort set blevet vedtaget af enheder i den tidlige kliniske fase. Computeriseret test giver studiepersonale mulighed for effektivt at gennemføre små fokuserede kliniske undersøgelser med gentagne, postdosismålinger. Desuden har leverandørerne af disse test udviklet sygdomsspecifikke paneler, der hævdes at være følsomme over for sygdomsspecifikke abnormiteter. Valideringsniveauet varierer, og den kliniske studiedesigner skal være opmærksom på deres individuelle styrker og svagheder.Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) har udviklet et system til måling af kognition, der er bygget på oversættelsen mellem dyremodeller (gnaver og mus) og menneske. Stimuleringsobjektet vises på en berøringsskærm, der gør det muligt for dyret eller mennesket at vælge. Den parrede tilknyttede læringsopgave (PAL) er specifikt rettet mod sygdom, hvor der er et underskud i visuel hukommelse og ny læring med oprindelse i hippocampus (Bartko et al., 2011). Pal-testen er rapporteret at give klinikere mulighed for at identificere og forudsige konvertering af mild kognitiv svækkelse til sygdom., 2004; Sahakian et al., 1988; Svend et al., 2001). Pal er blevet brugt sammen med scopolamin hos raske voksne mennesker, med forskelle, der viser i kvaliteten af svækkelsen sammenlignet med Robbins et al., 1997).

Cogstate Clinical Trials har også udviklet et edb-testbatteri, der er tilpasset til sygdomsindikation. Det neuropsykologiske batteri består af evalueringen af verbal memory International shopping list test (Lim et al., 2009), visuel hukommelse arbejdshukommelse, mønsterseparation (Maruff et al., 2013), og visual paired associate learning., 2011).endelig har cognitive drug research system (CDR) et edb-testsystem, der er rettet mod abnormiteter i opmærksomhed, herunder test af simpel reaktionstid, valgreaktionstid, (og cifferreaktionstid), arbejdshukommelse (numerisk og rumlig), episodisk hukommelse (øjeblikkelig og forsinket tilbagekaldelse af ord) og billedgenkendelse (Vesnes, afdeling, McGinty, & Petrini, 2000).

scopolamine challenge-modellen hos mennesker er blevet brugt til raske unge voksne og raske ældre, der har normal kognition for at få grundlæggende viden om hjernestrukturer og kolinerge involvering i hukommelse og aldring. Modellen er blevet brugt til at evaluere nye hukommelsesforbedrende stoffer. Som en del af evalueringen er det typisk at vende den scopolamininducerede amnesi med en acetylcholinesterasehæmmer, såsom donepesil, for at demonstrere rollen som den kolinerge blokade., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).

ud over neuropsykologiske reaktioner udføres hjerneafbildningsundersøgelser, der anvender fMRI, med scopolamin for bedre at forstå regionerne med hjerneaktivering involveret i opmærksomhed, læring og hukommelse (Antonova, Brammer, Vilhams,& Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Disse tests kan også bruges translationelt ved at sammenligne med dyreforsøg som et middel til at forstå rollen som kolinerge drev i aldring, hukommelse og adfærd.

hukommelsesopgaverne og slutpunkterne varierer mellem laboratorier, ligesom administrationen af scopolamin. I et af de originale offentliggjorte værker blev 1,0-og 0,5 mg scopolamin administreret intravenøst til raske unge (Sitaram, Væder, & Gillin, 1978) og sunde ældre voksne (Sunderland et al. 1986). (1988) administreret 0,6 mg subkutant i henhold til deres Godt citerede papir. Generelt gentages hukommelsestest i op til 2 timer efter dosis, selvom svækkelsen kan vare i op til 7 timer i denne model. Robbins et al. (1997) og Fredrickson et al. (2008) konstruerede et dosisrespons med scopolamin i området fra 0,2 til 0,6 mg administreret subkutant på henholdsvis parrede associerede og labyrintindlæring. Snyder et al. (2014) administreret en lav dosis på 0,2 mg subkutant til raske ældre voksne, der havde risikofaktorer for at udvikle sygdom og målte unormale reaktioner af udøvende funktion ved hjælp af Groton labyrinten. Denne dosis inducerede en svækkelse i udøvende funktion og arbejdshukommelse i kun 5 timer sammenlignet med højere doser, der forårsager hukommelsessvigt i op til 9 timer. De var også i stand til at vende nedskrivningen med 5 mg donepesil.

sammenfattende fungerer scopolamine challenge-modellen hos mennesker som et værdifuldt værktøj for translationelle forskere, der er fokuseret på studiet af hukommelse, læring og involvering af det centrale kolinerge system. Adfærdstest giver homologi i dyre-og menneskelige modeller af kognition, der understøtter konstruktivitet af dyremodellerne. Kolinerge agonister og antagonister kan testes pålideligt hos mennesker for at evaluere PK/PD-forskelle i forskellige arter, der muliggør sammenlignende evalueringer af prokognitive lægemidler. Doser til fremtidige fase 2-studier kan udledes af sammenligninger ved anvendelse af kendte kolinerge farmakologiske prober og lægemiddelkomparatorer. Sygdommen er karakteriseret ved tab af cholinerge tone, der påvirker den kognitive status (Hvidhus, 1986). Derfor kan scopolamine challenge-modellen hos mennesker bruges som model for præklinisk demens, de ældre patienter, der er i fare for at udvikle demens. Scopolamine challenge-modellen, der ligner andre farmakologiske udfordringer, har værdi for sin evne til at karakterisere farmakodynamikken af nye forbindelser med forskellige virkningsmekanismer, hvis veje involverer kolinerge tone. Der er en robust publikationshistorie på omkring 30 år; der er dog stadig nogle forskelle mellem laboratorier primært i administrationen af scopolamin og valget af adfærdsmæssig neuropsykologisk test. Måske kan brugen af neuroimaging hjælpe med validering ved at tilvejebringe objektive målinger af hjerneaktivering. Endelig bør scopolaminmodellen ikke anvendes som en forudsigelse for effektivitet, medmindre den sammensatte virkningsmekanisme primært er afhængig af moduleringen af kolinerge tone (f.eks. kolinerge agonist).