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Han pasado casi ocho años desde que Merck retiró Vioxx® del mercado, provocando una intensa controversia sobre el papel que desempeñan los inhibidores de la enzima COX-2 en la causa de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Desde entonces, se han retirado otros medicamentos de la clase de Pfizer, Novartis y Merck (Bextra®); no se han aprobado (Arcoxia®, Prexige®); o se han mantenido en el mercado en los Estados Unidos con una advertencia de «caja negra» en la etiqueta (Celebrex®).

La COX-2 es una de dos enzimas similares que producen grasas de corta duración llamadas prostaglandinas. La otra, la COX-1, actúa en las plaquetas, células de la sangre que se unen en las primeras etapas de la coagulación. La COX – 2 es activa en las células que recubren los vasos sanguíneos. Estas enzimas tienen efectos diversos, potentes y a menudo contrastantes en el cuerpo. Por ejemplo, la aspirina en dosis bajas protege contra ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares al impedir que la COX-1 forme una prostaglandina llamada tromboxano A2 en las plaquetas. Por otro lado, la COX-2 es la fuente más importante de prostaglandinas, en particular una llamada prostociclina, que causa dolor e inflamación.

Los inhibidores de COX-2 son una subclase de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), entre los medicamentos más comunes consumidos en el planeta. Los AINE más antiguos incluyen medicamentos como Naprosyn, que inhibe principalmente la COX-1; Advil®, que inhibe la COX-1 y la COX-2; y Voltaren® y Mobic®, que inhiben principalmente la COX-2. Los medicamentos más nuevos se desarrollaron porque la COX-2 reducía los efectos secundarios gastrointestinales graves, como las úlceras sangrantes. Sin embargo, la agresiva publicidad directa al consumidor significaba que los medicamentos como Vioxx y Celebrex eran tomados principalmente por pacientes que nunca habían tenido problemas gastrointestinales con los AINE más antiguos y baratos.

Justo antes de que Celebrex y Vioxx fueran aprobados y lanzados, un grupo liderado por Garret FitzGerald, MD, presidente del departamento de Farmacología y director del Instituto de Medicina y Terapéutica Traslacional de Penn, observó que ambos fármacos suprimían la prostaciclina en humanos, como se refleja en su metabolito principal en la orina, PGI-M. Basándose en las propiedades potencialmente cardioprotectoras de la prostaciclina, que relaja los vasos sanguíneos y desgasta las plaquetas en experimentos de tubo de ensayo, el equipo predijo que el cierre de esta protección con inhibidores causaría ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

Más de 10 años después, ahora está claro lo que hacen los inhibidores de COX en el cuerpo. Ocho ensayos aleatorizados controlados con placebo, realizados para encontrar nuevos usos de estos fármacos, mostraron que representaban un riesgo cardiovascular, similar en magnitud al resultante de ser fumador o diabético, señala FitzGerald. «A pesar de esto, la controversia ha continuado sobre cómo sucedió todo esto, hasta ahora.»

Los argumentos en contra del mecanismo propuesto eran triples. Primero, se propuso que la COX-2 no existía en circunstancias normales en el revestimiento de los vasos sanguíneos y que la IGP-M provenía de otra fuente. Los riñones fueron sugeridos como la fuente por algunos investigadores. En segundo lugar, incluso si la prostaciclina de los vasos sanguíneos estaba bloqueada, otros mecanismos de protección, especialmente la formación de óxido nítrico (NO), tomarían el control. Y tercero, aunque los AINE elevan la presión arterial, se propuso que esta observación no estaba relacionada con la COX-2 y el tratamiento de la presión arterial alta solucionaría el problema.

El grupo de FitzGerald ha «cerrado el círculo» con sus estudios clínicos anteriores y ha respondido a estas preguntas en un artículo que acaba de publicarse en Science Translational Medicine. En él, confirman que la COX-2 se expresa en las células que recubren los vasos sanguíneos y que eliminarla selectivamente predispone a los ratones a la coagulación de la sangre y a la presión arterial alta. Estos ratones, al igual que los humanos que toman inhibidores de la COX-2, también ven una caída en la IGP-M. Además, el grupo Penn descubrió que la COX-2 en las células de revestimiento controla la expresión de eNOS, la enzima que produce NO en el cuerpo. «Por lo tanto, en lugar de reemplazar la prostaciclina que falta, como otros han propuesto, el NO se pierde y amplifica los efectos de la inhibición de la COX-2 en el sistema cardiovascular», dice FitzGerald.

De hecho, el NO perdido puede no ser el único paso que aumenta los efectos de la pérdida de prostaciclina. En un segundo artículo, publicado en abril de 2012, en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, el grupo de FitzGerald muestra que el ácido araquidónico, la grasa descompuesta por la COX-2 para hacer prostaciclina, puede desviarse por otra vía para hacer una nueva serie de grasas peligrosas llamadas leucotrienos cuando se interrumpe la COX-2.

Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes con mayor riesgo de inhibidores de la COX-2 son los que ya tienen enfermedades cardíacas. Sin embargo, el grupo Penn ahora sugiere implicaciones más amplias. Aquí, el grupo resuelve un aspecto de la controversia, mostrando que la interrupción de la COX – 2 causa el endurecimiento de las arterias en ratones. Este resultado es provocativo porque los ensayos aleatorizados de Vioxx y Celebrex en pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardíaca detectaron un aumento de ataques cardíacos después de que los pacientes hubieran estado tomando los medicamentos durante más de un año. Estos estudios actuales de Penn plantean la perspectiva inquietante de que los pacientes cardiosaludables que toman AINE por períodos prolongados podrían aumentar gradualmente su riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares al endurecer progresivamente sus arterias.

«sin Embargo, no todo son malas noticias», dice FitzGerald. Este riesgo de endurecimiento de las arterias disminuyó en ratones al reducir la formación de leucotrienos, a través del bloqueo de una proteína crítica llamada proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, o colgajo. Los inhibidores del colgajo ya están en ensayos en humanos para ver si funcionan en el asma. Quizás, concluye FitzGerald, ahora pueden encontrar un uso adicional protecting proteger el corazón de los AINE.