Aspectos clínicos y Manejo de la Discinesia Inducida por Levodopa

Resumen

En la enfermedad de Parkinson, uno de los dilemas más problemáticos es el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa. Después de unos años, el tratamiento crónico con levodopa se asocia con el desarrollo de discinesias. Las estrategias para retrasar o reducir las discinesias se basan en el cambio de la dosis de levodopa o en el uso temprano de agonistas dopaminérgicos. Se dispone de agonistas dopaminérgicos con diferentes perfiles farmacológicos. Nuestro trabajo tuvo como objetivo analizar el impacto clínico y el manejo de las discinesias con agonistas dopaminérgicos.

1. Introducción

Cuatro décadas después de su introducción, la levodopa sigue siendo el agente más eficaz para mejorar los síntomas motores en la EP, pero el uso crónico se asocia con la aparición de fluctuaciones motoras, definidas como una pérdida de beneficio clínico antes de la siguiente dosis de levodopa (desaparición), movimientos involuntarios anormales (distonía, corea y atetosis, denominados colectivamente discinesia) y complicaciones no motoras , como cambios conductuales y cognitivos . La levodopa es bien tolerada inicialmente en la mayoría de los casos y permite una mejora sustancial del rendimiento motor a pesar de su farmacocinética errática . Con la progresión de la enfermedad, la ventana terapéutica de levodopa se estrecha y la duración de cada dosis se acorta. Las fluctuaciones motoras suelen preceder a las discinesias, y se ha observado que el desarrollo de una es un factor de riesgo para el desarrollo de la otra .

Aunque se asocia más frecuentemente con levodopa, también pueden producirse discinesias con la monoterapia con agonistas dopaminérgicos . El desarrollo de discinesia en algunos pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos que tienen semividas relativamente largas (ropinirol, 6 h; pramipexol, 8 h) o semividas muy largas (cabergolina, 68 h) sugiere que, hasta cierto punto, incluso la estimulación dopaminérgica proporcionada de forma continua puede causar discinesias.

2. Epidemiología y Aspectos Clínicos de las Complicaciones Motoras

Los tres factores de riesgo más importantes relacionados positivamente con el aumento de la incidencia de discinesias son una edad más temprana al inicio de la enfermedad , una duración más prolongada de la enfermedad y una duración más prolongada del tratamiento dopaminérgico pulsátil (por lo general , levodopa) . Los dos primeros factores están interrelacionados y casi todos los pacientes con EP de inicio temprano desarrollan discinesias, mientras que son menos frecuentes en los pacientes con EP de inicio tardío . Los pacientes con EP con inicio temprano de la enfermedad tienen una alta probabilidad de portar mutaciones para formas monogénicas de EP y, por lo tanto, el inicio temprano y la predisposición genética son dos factores de riesgo superpuestos y posiblemente interrelacionados. Otros factores de riesgo asociados con un mayor riesgo de discinesias son el género femenino y la aparición de polimorfismos específicos para los receptores de dopamina o los transportadores de dopamina .

Las discinesias aparecen más comúnmente como coreiformes, pero en algunos casos, pueden parecerse a la distonía, la mioclonía u otros trastornos del movimiento. Las discinesias de dosis máxima son el tipo más común de discinesia. Ocurren durante los picos de dopamina derivada de la levodopa en el cerebro, cuando el paciente está experimentando una respuesta beneficiosa (el estado» on»). Las discinesias de dosis máxima empeoran con el aumento de la dosis dopaminérgica y disminuyen con sus reducciones. En ciertos casos, las discinesias parecen aparecer con un patrón más particular, como discinesia-mejoría-discinesia. Esto se denomina discinesia difásica, y tiende a ocurrir cuando las concentraciones de dopamina derivadas de la levodopa aumentan o disminuyen, mientras que la condición clínica del paciente se enciende y se apaga . Las discinesias difásicas se presentan típicamente con movimientos estereotipados, rítmicos y repetitivos de gran amplitud, más a menudo de las piernas, que pueden estar asociados con características parkinsonianas en otras regiones del cuerpo. En casos extremos, los pacientes tratados con levodopa pueden alternar entre períodos «on», que se complican por discinesias incapacitantes, y períodos» off » en los que el parkinsonismo no está controlado y el paciente es acinético y congelado.

Las complicaciones motoras se presentan en aproximadamente el 50% de los pacientes con EP que han estado en terapia con levodopa durante más de 5 años, y en casi el 100% de los pacientes con enfermedad de aparición temprana . Lograr un control clínico aceptable una vez que han aparecido estas fluctuaciones motoras es generalmente una cuestión relativamente simple, acercándose a las dosis de levodopa o agregando medicamentos que reducen el tiempo de inactividad. Sin embargo, cuando un paciente desarrolla discinesias de dosis máxima también, se hace difícil suavizar la respuesta clínica. Aunque para muchos pacientes, las discinesias no son incapacitantes, crean una barrera para el tratamiento adecuado de las fluctuaciones y los síntomas parkinsonianos.

3. Fisiopatología de las discinesias

Una condición primaria en la fisiopatología del párpado es la presencia de pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra . La no aparición de discinesia en humanos normales tratados crónicamente con levodopa (es decir, diagnóstico erróneo ) y su rápida aparición en pacientes con EP, ya sea con diagnóstico tardío o de inicio joven , donde la denervación es alta en el momento del diagnóstico, apoyan en gran medida esta teoría. Además, la progresión de la denervación nigral parece estar estrechamente relacionada con la disminución del umbral de inicio de discinesia en primates expuestos a MPTP . Sin embargo, la denervación no puede ser el único factor responsable de la discinesia, mientras que no todos los pacientes con enfermedad avanzada y denervación nigral extensa desarrollan discinesia cuando se tratan con levodopa . Por lo tanto, una estimulación dopaminérgica crónica sobre una sustancia negra denervada induce un proceso de sensibilización tal que cada administración posterior modifica la respuesta a los tratamientos dopaminérgicos posteriores. Este proceso, llamado cebado, aumenta con el tiempo de tratamiento la posibilidad de provocar discinesias y, una vez establecidas, su gravedad. El proceso de cebado, que es responsable de la evolución insidiosa de las discinesias a lo largo del tiempo de tratamiento, se asocia con cambios en los receptores de dopamina u otros neurotransmisores . Se ha postulado un papel crucial tanto para los receptores de dopamina como para los receptores de glutamato NMDA en la inducción del cebado; este mecanismo podría considerarse como un aumento de la respuesta de los receptores de dopamina estriatales postsinápticos (principalmente similares a D1), que se activan junto con entradas glutamatérgicas . Las discinesias son probablemente generadas por una mejora persistente de la respuesta de las neuronas espinosas estriadas de tamaño mediano al tratamiento dopaminérgico. Esto es una consecuencia del agotamiento de dopamina y está asociado con la sobreexpresión de componentes específicos de la maquinaria de transducción de señales. Si se prolonga, esta condición puede conducir en última instancia a cambios a largo plazo en la expresión génica, que afectarán permanentemente la función de las neuronas espinosas medias estriadas . Después del cebado, el desarrollo de discinesias depende en gran medida de dos factores adicionales, la administración pulsátil de levodopa (u otro agente dopaminérgico de acción corta) y la gravedad de la denervación dopaminérgica en el cuerpo estriado. Este último desempeña un papel importante en el establecimiento del umbral requerido para desarrollar discinesias . Se ha demostrado una relación directa entre la gravedad de la denervación estriada y el tiempo necesario para desarrollar discinesias en pacientes con EP y se ha confirmado indirectamente por el hallazgo de que los pacientes con distonía con respuesta a dopa, que tienen parkinsonismo sin denervación nigroestriatal, desarrollan discinesias con poca frecuencia .

En pacientes con EP temprana, la dopamina derivada de levodopa se envasa en vesículas sinápticas mediante transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT-2), se almacena y se libera en ráfagas tónicas y fásicas en respuesta al flujo impulsivo, con el fin de preservar los receptores de dopamina de las fluctuaciones de la concentración plasmática de levodopa y , por lo tanto, para mantener la transmisión dopaminérgica fisiológica . Con la progresión de la enfermedad y la pérdida de células dopaminérgicas estriadas, la formación de dopamina a partir de la levodopa y su capacidad de almacenamiento se ven cada vez más comprometidas, y la respuesta a la levodopa está dominada por sus características farmacocinéticas y biodisponibilidad general . Así, en la EP avanzada, las concentraciones máximas de fármaco en plasma se vuelven coincidentes con la expresión de discinesia. Como se observa en modelos animales, la liberación continua de dopamina conduce a mejoras en la función motora y, en conjunto, a una marcada reducción en la expresión de movimientos involuntarios . Estos estudios respaldan los hallazgos clínicos de que la administración intravenosa o intraduodenal continua de levodopa o la infusión subcutánea o intravenosa continua de apomorfina mejora la respuesta motora, pero también reduce notablemente la discinesia .

Otros mecanismos están involucrados para explicar la causa subyacente y la expresión de la discinesia. Aunque los agonistas dopaminérgicos utilizados como monoterapia en la EP temprana se asocian a una menor incidencia de discinesia, todavía se observan movimientos involuntarios, que reflejan algún tipo de actividad a nivel del receptor de dopamina postsináptico, ya que los agonistas dopaminérgicos no dependen de la presencia de terminales presinápticos.

Se ha propuesto que los cambios sutiles en la densidad de los receptores D1 y D2, así como la compleja interacción entre la activación de los receptores y la plasticidad sináptica, desempeñan un papel importante en la inducción y expresión de la discinesia. Aunque los mecanismos moleculares exactos del LID aún no se han aclarado por completo , la señalización exagerada de la D1 estriada , la reducción de la función moduladora de los receptores D2/D3 y la interacción entre los receptores de adenosina D2 y A2A se han implicado tanto en roedores como en primates, lo que sugiere que una normalización de la señalización puede ser beneficiosa en el tratamiento de la discinesia.

En la práctica clínica, los mecanismos postsinápticos pueden explicarse parcialmente por la capacidad de los agonistas dopaminérgicos para preparar movimientos involuntarios. El cambio de la administración de un agonista dopaminérgico crónico, que por lo general resulta en una baja expresión e intensidad de discinesia, a una dosis equivalente de levodopa, de hecho, resulta inmediatamente en la aparición de movimientos involuntarios dramáticos . Estos hallazgos sugieren que los agonistas dopaminérgicos son los principales para la discinesia, pero con menos frecuencia la expresan. Viceversa, al considerar la expresión de discinesia en pacientes con EP con antecedentes de exposición a levodopa, el cambio a un agonista dopaminérgico después de la introducción de levodopa, aún se producía discinesia establecida . Además, los pacientes que recibieron una combinación de levodopa y el agonista de dopamina D2/D3 pramipexol mostraron un nivel de discinesia mayor que el efecto aditivo del fármaco individual . Una vez establecidos, los agonistas dopaminérgicos producen el mismo patrón de discinesia, aunque su intensidad es reducida, lo que sugiere que los agonistas no expresan discinesia en la misma medida que la levodopa . Tanto el menor cebado para la discinesia como la menor expresión de movimientos involuntarios por parte de los agonistas dopaminérgicos pueden ser un reflejo de su farmacología más específica en comparación con la levodopa.

4. Reducir o retrasar las discinesias Parkinsonianas

Cualquier tipo de estimulación dopaminérgica exógena en un cuerpo estriado denervado puede causar discinesias, pero la estimulación pulsátil producida por fármacos de acción corta (como suele ocurrir con la levodopa) favorece especialmente su aparición . La TAPA de expresión todavía se usa actualmente, aunque la levodopa no es el único medicamento que causa discinesias en pacientes con EP . Sobre la base de series publicadas, se ha estimado que los pacientes con EP tratados durante menos de 5 años tienen un riesgo de 11% de desarrollar discinesias, los tratados durante 6 a 9 años tienen un riesgo de 32%, mientras que los pacientes tratados durante más de 10 años tienen un riesgo de 89% .

La levodopa, sin embargo, parece ser el factor más importante para inducir la expresión de discinesia en pacientes con EP tratados crónicamente; por lo tanto, parece que el beneficio del tratamiento inicial con un agonista dopaminérgico para reducir la incidencia de discinesias está relacionado con la capacidad del agonista para retrasar la necesidad de levodopa . Además, los datos experimentales sugieren que la administración de agonistas dopaminérgicos de acción prolongada produce una discinesia significativamente menor que la levodopa y otros agentes de acción corta administrados de forma pulsátil . Sin embargo, una vez que se administra un agonista de acción prolongada a animales ya preparados para presentar discinesias con levodopa, las discinesias resultantes son comparables a las observadas en el grupo de levodopa . Los estudios clínicos que asignaron aleatoriamente a los pacientes al tratamiento inicial con un agonista dopaminérgico o levodopa han mostrado un menor riesgo de discinesias en los grupos tratados con pramipexol , ropinirol , bromocriptina , pergolida y cabergolina ; sin embargo , una vez que se añadió levodopa, la tasa de desarrollo de discinesias fue similar en ambos grupos.

Una estrategia terapéutica que se ha probado en este sentido es utilizar dosis más altas de un agonista dopaminérgico para reducir tanto la dosis diaria total de levodopa como su frecuencia, o sustituir gradualmente la levodopa por un agonista dopaminérgico . Desafortunadamente, estas estrategias no son satisfactorias y, por lo general, reducen las discinesias a expensas de un menor control de los síntomas parkinsonianos. De hecho, la evidencia de que la exposición temprana a la levodopa afecta negativamente al curso de la enfermedad y conduce a discinesias incapacitantes y fluctuaciones motoras constituyó la razón para el tratamiento inicial con agonistas dopaminérgicos.

5. Perfil y Eficacia Diferentes de los Agonistas Dopaminérgicos en la Reducción de la Discinesia

Con el fin de crear una alternativa válida a la levodopa, y con el objetivo de eliminar sus complicaciones relacionadas, se han desarrollado y estudiado muchos medicamentos diferentes que actúan sobre los receptores dopaminérgicos durante los últimos años. Tienen metabolismo, semivida plasmática, afinidad con los subtipos de receptores, excreción y vías de administración diferentes (Tabla 1). Además, estos fármacos tienen diferentes efectos para reducir la incidencia de discinesia, mejorar los síntomas motores y reducir la dosis diaria de levodopa (Tabla 2, Figura 1).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 1.

Efectos de los agonistas de la dopamina en (a) reducir el tiempo de apagado, (b) la reducción de la dosis diaria de levodopa, y (c) la inducción de discinesia tardía.

Inicialmente se han utilizado agonistas dopaminérgicos como terapia adyuvante para mejorar las complicaciones inducidas por la levodopa, pero una vez que se han demostrado sus efectos sobre el retraso de la necesidad de levodopa, a menudo se han recetado antes de la introducción de la levodopa. Los pacientes que recibieron agonistas dopaminérgicos en lugar de levodopa como monoterapia inicial mostraron un riesgo reducido de desarrollar discinesias (Tabla 3).

5.1. Agonistas dopaminérgicos en Monoterapia y Riesgo de Discinesia

El ensayo CALM-PD (Comparación del agonista Pramipexol frente a Levodopa en las Complicaciones Motoras de la Enfermedad de Parkinson) fue un ensayo controlado aleatorizado en el que se evaluó el riesgo de desarrollar discinesias en pacientes con enfermedad de Parkinson inicial tratados inicialmente con pramipexol o levodopa. Después de 24 meses, los pacientes tratados con pramipexol estaban recibiendo pramipexol más levodopa, en comparación con levodopa sola. Una minoría de los pacientes tratados con pramipexol alcanzó el criterio de valoración del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de efectos adversos, discinesias o fluctuaciones motoras de encendido y apagado (27,8% frente a 50,7%). Además, también se ha demostrado una incidencia significativamente menor de discinesias (9,9% frente a 30,7%) en pacientes del grupo de pramipexol. Sin embargo, tras una media de seguimiento de 6 años, >el 90% de los pacientes recibían tratamiento con levodopa independientemente de su asignación de tratamiento inicial. En comparación con los que tomaban pramipexol, los pacientes tratados inicialmente con levodopa presentaban significativamente más discinesias (20.4% frente a 36,8%), pero no hubo diferencia entre los grupos en la incidencia de discinesias incapacitantes o dolorosas . Curiosamente, 5 sujetos que tomaron pramipexol desarrollaron discinesias antes de la levodopa suplementaria, y 4 de ellos no tuvieron exposición previa a levodopa . No se observaron diferencias significativas en la puntuación de la discinesia de las actividades de la vida diaria de Lang-Fahn (1,3 frente a 1,1 con pramipexol ) .

En un ensayo aleatorizado, doble ciego de 5 años de duración en pacientes con EP temprana, el riesgo de desarrollar discinesias después de la monoterapia inicial con ropinirol fue menor que con levodopabenserazida (razón de riesgos (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Sin embargo, muchos de estos pacientes finalmente necesitaron levodopa suplementaria para controlar los síntomas de la enfermedad . Cuando los pacientes que recibían ropinirol en monoterapia requerían la adición de levodopa, el riesgo de desarrollar discinesias aumentaba y luego no difería significativamente del asociado con levodopa sola . El uso de ropinirol en monoterapia, con solo la adición posterior de levodopa, retrasó la aparición de discinesias hasta 3 años, aunque se asoció con una mayor incidencia de complicaciones neuropsiquiátricas que la monoterapia con levodopa.

La apomorfina, un agente dopaminérgico no alérgolínico subcutáneo, se ha estudiado en 2 ensayos retrospectivos de monoterapia crónica en los que no se permitieron tratamientos antiparkinsonianos orales desde el momento en que se encendió la bomba por la mañana hasta que se apagó por la noche . La reducción máxima media de la discinesia por paciente fue del 64% (), y el tiempo medio para alcanzar la mejoría máxima de la discinesia fue de 12,1 meses.

Lisurida, otro agonista dopaminérgico administrado por vía subcutánea, administrado como perfusión diurna continua a través de una bomba, se ha utilizado como estrategia para minimizar las discinesias en 40 pacientes con DP avanzado con respuesta a levodopa caracterizado por fluctuaciones motoras y discinesias . Después de 4 años, los pacientes tratados con lisurida habían mejorado sus puntuaciones basales de discinesia (medidas por AIMS) en un 49% (), mientras que los pacientes tratados con levodopa habían empeorado sus puntuaciones en un 59% ().

5.2. Agonistas dopaminérgicos de acción prolongada y Riesgo de Discinesia

En estudios de modelos animales, se ha demostrado que los agonistas dopaminérgicos de acción prolongada previenen o reducen el tiempo de aparición de párpados. En un estudio de monos con parkinsonismo inducido por MPTP, se añadieron pequeñas dosis de cabergolina administrada por vía subcutánea, un agonista dopaminérgico selectivo D2 con una semivida relativamente larga, como terapia adyuvante a levodopa/benserazida administrada por vía oral (100/25 mg) durante 1 mes, mostrando puntuaciones de discinesia significativamente más bajas (suma para todos los segmentos corporales) que cuando se administró levodopa/benserazida sola durante 1 mes ().

Un informe sobre el efecto de la cabergolina en comparación con la levodopa mostró una incidencia reducida de discinesias . Sin embargo, más recientemente, se notificó un aumento de la incidencia de discinesia y confusión en pacientes tratados con bromocriptina .

5.3. Diferencias entre Fármacos en Terapia Adyuvante

Un metanálisis sistemático reciente, que realiza comparaciones indirectas entre tres clases de fármacos, incluidos agentes no aminoaminérgicos como los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMTIs) o los inhibidores de la monoaminoxidasa tipo B (MAOBIs), utilizados como tratamiento complementario (adyuvante) a la terapia con levodopa en pacientes con EP con complicaciones motoras, sugiere que los agonistas dopaminérgicos pueden proporcionar un control sintomático más eficaz .

5.3.1. Reducción del tiempo de descanso

No hay (o hay poca) evidencia de una diferencia entre los diferentes agonistas dopaminérgicos para la reducción general del tiempo de descanso .

5.3.2. La Dosis Diaria de Levodopa Reducción

La mayor reducción fue con pergolide (-183.90 mg/día, IC -259.09 a -72.71; ), aunque esto se basa en los datos de un solo proceso . Cabergoline reducción de la necesaria dosis de levodopa por 149.60 mg/día (IC -208.79 a -90.41; ), ropinirole por 119.81 mg/día (IC -150.63 a -89.00; ), pramipexole por 114.82 mg/día (IC -143.01 a -86.64; ), y la bromocriptina, por 52.17 mg/día (IC -95.16 a -9.18; ) .

5.3.3. Las Puntuaciones de la escala UPDRS Mejora

El pramipexol agonista apareció a producir grandes mejoras para la escala UPDRS motor puntuación (-6.31 puntos, CI -7.69 a -4.93; ) en comparación con ropinirol (UPDRS motor: -4.80 puntos, CI -7.32 a -2.28; ) y la cabergolina (UPDRS motor: -1.74 puntos, CI -3.78 a 0,30; ) .

5.3.4. Incidencia de discinesia

El análisis incluyó a 6.476 participantes, lo que representó el 85% de los 7.590 participantes aleatorizados incluidos en el metanálisis. En comparación con el placebo, la incidencia de discinesia aumentó con el tratamiento adyuvante. La incidencia de discinesia fue mayor con pergolide (O 4.64, CI 3.09 a 6.97; ), aunque los datos se obtuvieron a partir de un solo proceso , seguido por ropinirole (O 3.21, CI 1.98 a 5.21; ), pramipexole (2,63, CI 2.01 a 3.42; ), bromocriptina (O 2.52, CI 1,42 a 4.48; ), y la cabergolina (O DE 1,44; IC: 0.96 a 2.16; ) .

Aunque en este metanálisis se comparan indirectamente varias series de agentes dopaminérgicos como tratamiento adyuvante, se recomienda la necesidad de realizar grandes estudios aleatorizados que comparen directamente los diferentes agentes administrados en monoterapia con la calidad de vida global y las medidas económicas de salud evaluadas por el paciente como resultados primarios.

6. Tratamientos alternativos para reducir la discinesia

Como se ha visto anteriormente, la estrategia terapéutica principal para el manejo de los párpados en pacientes con EP es retrasar su aparición retrasando la introducción de la terapia con levodopa que administra agentes dopaminérgicos.

Una vez que se han producido discinesias, se deben intentar otras estrategias: (1) sustitución de levodopa de liberación controlada por levodopa de liberación inmediata. La preparación de liberación inmediata es más fácil de ajustar, ya que el inicio de sus efectos es más rápido y la duración de la acción (y las discinesias) es más corta que con las preparaciones de liberación controlada. Por el mismo motivo, deben interrumpirse los agentes que prolongan la semivida de levodopa, como la entacapona; (2) interrupción de otro tratamiento que pueda provocar discinesias, como agonistas dopaminérgicos u otros factores que retrasen la degradación de la dopamina como selegilina y rasagilina; (3) aumento del número de administraciones de levodopa, en dosis más bajas; (4) adición de un agente antidistinético como amantadina, un antagonista de los receptores NMDA. Las discinesias difásicas que puedan manifestarse al principio y al final de un ciclo de dosificación deben controlarse utilizando dosis más frecuentes de levodopa, y el tratamiento debe coserse al paciente .

6.1. Amantadina

Los efectos neurotóxicos y de unión al receptor NMDA del glutamato excesivo han llevado a la hipótesis de que un antagonista NMDA puede tener efectos antidistintéticos y reducir la gravedad de los párpados. La amantadina se ha estudiado como tratamiento adyuvante en pacientes tratados con levodopa que experimentaron complicaciones motoras, incluyendo discinesias, con el objetivo de reducir estos efectos sin empeorar los síntomas parkinsonianos . Tres estudios clínicos cruzados aleatorizados controlados con placebo en un grupo de 53 pacientes con EP mostraron una reducción (hasta un 60%) en la gravedad de los párpados después de la exposición con la administración aguda de levodopa, sin afectar los efectos beneficiosos de la levodopa sobre la función motora.

6.2. Clozapina

Es un antipsicótico atípico que se ha evaluado para el tratamiento de la psicosis inducida por drogas en la EP. También puede ser eficaz para disminuir las discinesias, y algunos estudios se han centrado en su efecto antidistinético .

6.3. Levodopa intraduodenal

Proporciona administración directa de levodopa al duodeno y al yeyuno. El método consiste en la inserción de un tubo de acceso permanente en la pared abdominal mediante gastrostomía endoscópica percutánea. Se han realizado varios estudios clínicos utilizando este enfoque, que demuestran reducciones significativas en el tiempo» off » y la discinesia después de 6 meses. Puede ser una opción para pacientes con fluctuaciones marcadas y discinesia en los que la estimulación cerebral profunda (ECP) está contraindicada o no es posible debido a la edad avanzada, o puede proporcionar una alternativa a la ECP.

6.4. Tratamiento quirúrgico

Los pacientes con EP que pueden beneficiarse de la cirugía incluyen aquellos que tienen discinesias sustanciales que no responden a los ajustes de medicamentos, responden a la levodopa, no tienen demencia y no tienen deterioro neuropsiquiátrico . La ECP es la cirugía que se realiza con más frecuencia para la EP en América del Norte . En pacientes con EP avanzada, se ha demostrado que la EC del globo pálido interno (GPi) o el núcleo subtalámico (STN) reduce la gravedad de la discinesia hasta en un 89% y reduce la duración de las discinesias en un 86% . Proporciona una mejora significativa en las características motoras parkinsonianas y permite una reducción de las discinesias, en parte a través de la reducción posterior de la levodopa .