Dislipidemia: Terapias actuales y Pautas para el Tratamiento

La enfermedad cardiovascular afecta a más de un tercio de los adultos estadounidenses y es la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos y en todo el mundo.1 Solo el 4,5% de los mayores de 20 años cumplen los niveles ideales de las siete métricas de salud cardiovascular, incluidos los niveles de colesterol.1 De los factores de riesgo modificables, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la obesidad, se ha demostrado que la dislipidemia es la más fuertemente asociada con el infarto de miocardio (IM).1,2 Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo cardiovascular aumenta significativamente a medida que aumenta el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLC).3,4 Se cree que las terapias para reducir el colesterol son las principales responsables de la reducción de las muertes por enfermedad coronaria en los Estados Unidos en las últimas décadas, y existe una clara asociación entre las terapias para reducir el colesterol LDL y la mejora de los resultados globales de la enfermedad cardiovascular.5-8 El tratamiento de la dislipidemia sigue siendo la piedra angular de la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares y es uno de los principales objetivos de los estudios recientes y en curso.

En este artículo, revisaremos la evidencia de las terapias farmacológicas y de estilo de vida para la dislipidemia y resumiremos y compararemos las principales pautas sociales actuales para las terapias reductoras del colesterol para la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares, con especial atención a las recomendaciones para la selección adecuada de pacientes para las terapias reductoras del colesterol LDL para la prevención primaria.

Esta revisión se basa en una búsqueda bibliográfica realizada en PubMed para artículos publicados entre 1980 y 2016, utilizando combinaciones de los siguientes términos: colesterol, hiperlipidemia, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, tratamiento. También se revisaron las referencias de las publicaciones obtenidas.

Estrategias de tratamiento

Modificaciones en el estilo de vida

Se ha demostrado que las modificaciones en el estilo de vida reducen los niveles de colesterol sérico, y los beneficios más notables provienen de la dieta y la pérdida de peso. Las estrategias dietéticas para mejorar el colesterol incluyen reducir la ingesta de colesterol a < 200 mg diarios y reducir la ingesta total de grasa a <20% de la ingesta calórica total. Además, se ha demostrado que la inclusión de fibra soluble dietética, ésteres de fitosterol, isoflavonas de soja y nueces reduce el C-LDL, en la mayoría de los casos en 5-10 mg/dL.8 La actividad física no reduce el LDL-C independientemente de la pérdida de peso, pero se ha demostrado que mejora la salud cardiovascular a través de otros mecanismos, y es una piedra angular de la pérdida de peso. En general, a través de la pérdida de peso, la reducción del colesterol dietético y la ingesta de grasas, el LDL-C se puede reducir en aproximadamente un 10-15 %.9

Estatinas

Las estatinas son la piedra angular del tratamiento para los niveles elevados de LDL-C y son el agente farmacológico más comúnmente prescrito que se usa para reducir el LDL-C. Los medicamentos con estatinas inhiben la hidroximetilglutaril COA reductasa, la enzima limitadora de la velocidad en la producción de colesterol, lo que conduce a una reducción del colesterol intrahepático, una mayor regulación de los receptores hepáticos de LDL y una mayor captación hepática de LDL, lo que reduce el LDL sérico. Muchos estudios han evaluado la eficacia de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares (Tabla 1).10-21 Un metanálisis de ensayos con estatinas para prevención primaria en pacientes de bajo riesgo con niveles basales de C-LDL de 100-160 mg/dL encontró que con el uso de estatinas, una reducción de 39 mg/dL en el C-LDL se asoció con una reducción del riesgo relativo del 38% en el infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular o muerte coronaria, así como una reducción del riesgo relativo del 10% en la mortalidad por cualquier causa.21 Además, los tratamientos con estatinas de alta intensidad, definidos como aquellos asociados con una reducción ≥50% del C-LDL, mostraron estar asociados con reducciones adicionales del C-LDL y un aumento de la reducción del riesgo relativo de infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria, ictus o muerte coronaria de aproximadamente el 15 %.21

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Los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con los pacientes sin diabetes mellitus; específicamente, la diabetes mellitus en ausencia de IM previo presagia un riesgo similar de enfermedad coronaria que el IM previo sin diabetes mellitus.22-24 Además, los pacientes con diabetes mellitus experimentan una reducción de los eventos cardiovasculares con el tratamiento con estatinas similar a la de los pacientes con enfermedad coronaria conocida sin diabetes.10,12 Por estas razones, la diabetes mellitus se considera equivalente a la enfermedad coronaria con respecto al riesgo cardiovascular y las directrices para el tratamiento con estatinas, como se explica a continuación.

A pesar de los beneficios bien documentados de las estatinas, la adherencia del paciente a la terapia se ve frecuentemente desafiada por efectos adversos. El efecto adverso más comúnmente reportado con las estatinas es la mialgia; sin embargo, la incidencia de mialgia atribuida a las estatinas a menudo se sobrestima en base a datos observacionales previos, y los estudios controlados con placebo han mostrado tasas casi idénticas de mialgia en los grupos de estatinas y placebo.25-28 Los efectos más graves, como la rabdomiolisis, ocurren con mucha menos frecuencia, con una incidencia de aproximadamente 0,04 %.29 La transaminitis reversible ocurre aproximadamente en 0.4 % de los pacientes.29 Es importante destacar que también hay un aumento pequeño y dependiente de la dosis en el riesgo de diabetes de nueva aparición asociada con las estatinas.30 El riesgo parece ser de aproximadamente el 9% y aumenta con dosis más altas.31

Terapias sin estatinas

Además de las estatinas, hay varias otras terapias farmacológicas que se han estudiado para el manejo de la dislipidemia. La colestiramina, un secuestrador de ácidos biliares, fue el primer medicamento estudiado que demostró la capacidad de reducir significativamente los niveles de C-LDL, con una reducción de C-LDL de aproximadamente 12% y una reducción del riesgo relativo de IAM o muerte cardiovascular de 19% en comparación con el placebo.32 Debido a los efectos adversos del estreñimiento y el malestar gastrointestinal, la colestiramina se reserva para aquellos con intolerancia a las estatinas o con respuesta inadecuada a la terapia de tinción. No se ha evaluado prospectivamente el posible beneficio aditivo de reducir el C-LDL y los acontecimientos cardiovasculares con el uso concomitante de estatinas y colestiramina.

La niacina (ácido nicotínico) reduce los niveles de colesterol LDL al inhibir la producción hepática de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) y aumenta los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) al reducir el aclaramiento y la transferencia de lípidos a C-VLDL. Antes del uso de estatinas, la niacina se evaluó frente al placebo y se encontró que era eficaz para reducir el colesterol total y reducir la incidencia de IM no mortal y posiblemente la mortalidad.33 A pesar de esto, los ensayos clínicos que evaluaron la adición de niacina a la terapia con estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular no encontraron ningún beneficio clínico adicional, sino un aumento de los eventos adversos.34,35

La ezetimiba reduce la absorción del colesterol en la dieta y biliar al inhibir la proteína Niemann-Pick C1-Como 1 intestinal y hepática, reduciendo así los niveles de colesterol total y de C-LDL. Los primeros estudios que compararon ezetimiba con placebo en ausencia de estatinas encontraron que la ezetimiba reduce el C-LDL en aproximadamente un 15-20 %.36,37 Un ensayo clínico reciente de gran tamaño que evaluó la adición de ezetimiba a las estatinas en pacientes con síndrome coronario agudo previo encontró una reducción de aproximadamente el 24% en los niveles de CLDL y una reducción del 6,4% en el riesgo relativo de muerte cardiovascular, eventos coronarios mayores o ictus no mortal a los 7 años.38

Inhibidores de PCSK9

La subtilisina / kexina de proproteína convertasa tipo 9 (PCSK9) ha sido el foco de investigaciones recientes sobre la reducción del C-LDL. PCSK9 actúa degradando los receptores de LDL, reduciendo así la captación hepática de LDL.La inhibición de PCSK9 conduce a una disminución de la degradación de los receptores de LDL, un aumento de la captación hepática de LDL y niveles séricos de LDL más bajos.40 Estudios han demostrado que las mutaciones de pérdida de función de PCSK9 se asocian con niveles más bajos de C-LDL y una reducción del riesgo cardiovascular.39 Además, el PCSK9 parece promover la inflamación y la disfunción endotelial, lo que lleva a una aterosclerosis acelerada, lo que sugiere que la inhibición del PCSK9 puede mejorar los resultados cardiovasculares a través de mecanismos distintos de la reducción del C-LDL solo.

Se han publicado recientemente los hallazgos de ensayos de dos inhibidores de PCSK9. En un ensayo controlado con placebo en el que se utilizó alirocumab en pacientes de alto riesgo en tratamiento con estatinas, se encontró que los niveles de C-LDL disminuyeron significativamente en un 62%, con una reducción del 48% en los eventos cardiovasculares mayores.Evolocumab también se estudió frente a placebo y mostró resultados similares; hubo una reducción del 61% en el C-LDL y del 53% en los eventos cardiovasculares mayores.Otros 44,45 ensayos clínicos multicéntricos de gran tamaño que evalúan tanto alirocumab como evolocumab están en curso.42,46 Ambos inhibidores de PCSK9 se han asociado con una tasa global de acontecimientos adversos similar en comparación con placebo.47 La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado los inhibidores de PCSK9 como complemento de la dieta y la terapia con estatinas de máxima tolerancia en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o hipercolesterolemia familiar que requieren una reducción adicional del C-LDL.

Agentes nuevos

Además de los inhibidores de PSCK9, hay varias otras terapias nuevas para la reducción de LDL que se están investigando actualmente. Una terapia farmacológica se dirige a la proteína de transferencia de colesterol (CETP), que normalmente funciona para facilitar la transferencia de ésteres de colesterol y triglicéridos de HDL a lipoproteínas. Se ha demostrado que la inhibición de CETP produce aumentos en los niveles de HDL y disminuciones en los niveles de C-LDL y lipoproteína(a).8 Los primeros estudios de inhibidores de CETP no han demostrado ningún beneficio clínico, mientras que actualmente se está realizando un estudio del inhibidor de CETP anacetrapib.48

Guías principales

Las guías para el manejo de la dislipidemia han sido publicadas por múltiples sociedades médicas nacionales e internacionales, incluidas las guías conjuntas de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS), y del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) (Figura 1).Las guías europeas dividen a los pacientes en cuatro categorías en función de los factores de riesgo y utilizan la estimación del riesgo coronario sistémico (SCORE) a los 10 años para establecer objetivos de C-LDL para el inicio de la terapia farmacológica. En pacientes de bajo riesgo con una PUNTUACIÓN <1 %, el objetivo recomendado de C-LDL es <100 mg/dL, pero la terapia farmacológica solo se recomienda si el C-LDL permanece >190 mg/dL a pesar de las intervenciones en el estilo de vida. Los pacientes de riesgo moderado se definen como aquellos con una PUNTUACIÓN de 1-5 %, y en estos pacientes se debe considerar la terapia farmacológica si el C-LDL es >100 mg/dL a pesar de la modificación del estilo de vida. Los pacientes de alto riesgo son aquellos con una PUNTUACIÓN de 5-10 %, o aquellos con ciertos factores de riesgo significativos, como hipercolesterolemia familiar o hipertensión grave. En estos pacientes, las guías recomiendan agregar terapia farmacológica a las modificaciones del estilo de vida para todos los pacientes con C-LDL >100 mg/dL, y considerar la terapia farmacológica en pacientes con C-LDL <100 mg/dL. Los pacientes de riesgo muy alto se definen como aquellos con enfermedad cardiovascular documentada, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 1 con daño en los órganos terminales, enfermedad renal crónica de moderada a grave o una PUNTUACIÓN >10 %. En estos pacientes, además de la modificación del estilo de vida, se recomienda la terapia farmacológica para todos los pacientes con C-LDL >70 mg/dL, y debe considerarse incluso para aquellos con C-LDL por debajo de este nivel.

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Las directrices ACC/AHA se actualizaron por última vez en 2013, con varias diferencias notables en comparación con su iteración anterior y con las directrices ESC/ EAS de 2011.50 Estas pautas se centran en un enfoque de dosis fija para el tratamiento para reducir el colesterol, en el que la terapia con estatinas ya no se ajusta para alcanzar los objetivos de LDL. Esta actualización también introdujo una nueva Ecuación de Cohortes Agrupada, que incorpora la edad, el sexo, el tabaquismo, la presión arterial, el colesterol total, la función renal y la presencia o ausencia de diabetes, hipertrofia ventricular izquierda e IM o ictus previos, para calcular un riesgo estimado de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) a los 10 años. Las guías recomiendan una terapia de estatinas de dosis fija y alta intensidad que da como resultado una reducción del 50% del C-LDL >en tres grupos amplios de pacientes: 1) ECA documentada entre las edades de 21 y 75 años; 2) C-LDL >190 mg/dL y edad ≥21 años; y 3) C-LDL 70-189 mg/dL, edad 40-75 años, diabetes mellitus y riesgo de ECA a 10 años ≥7,5 %. Se recomienda el tratamiento con estatinas de intensidad moderada con una reducción del 30-50% en el C-LDL para los siguientes grupos de pacientes: 1) ECA documentada y edad > 75 años; 2) C-LDL 70-189 mg/dL, edad 40-75 años, diabetes mellitus y riesgo de ECA a 10 años <7,5 %; y 3) C-LDL 70-189 mg/dL, edad 40-75 años y riesgo de ECA a 10 años ≥7,5 %. Al igual que las guías ESC/EAS, el ACC/AHA recomienda estrategias de modificación del estilo de vida para todos los pacientes y el uso selectivo de terapias farmacológicas sin estatinas como complementos de la terapia con estatinas.

Las directrices actualizadas del ACC/AHA de 2013 contenían dos cambios importantes con respecto a las iteraciones anteriores. El primero es el abandono de la estrategia previamente recomendada de ajustar la dosis de estatinas para alcanzar los objetivos de C-LDL. La terapia de dislipidemia, basada en los perfiles de riesgo de los pacientes, con estatinas fijas de intensidad alta o moderada, es más consistente con la mayoría de los ensayos clínicos, que probaron la eficacia de la terapia con estatinas mediante el uso de dosis fijas. Una de las principales ventajas potenciales de esta estrategia es evitar la infradosificación de estatinas y el tratamiento insuficiente del C-LDL, lo que puede ocurrir con mayor probabilidad cuando se alienta a los médicos a reducir la dosis de estatinas si se alcanza un C-LDL objetivo y cuando se alcanza.51 Sin embargo, las directrices del ACC/AHA también recomiendan ahora una monitorización rutinaria menos frecuente del C-LDL, lo que puede crear más dificultad para identificar el éxito de la adherencia, y deja un mayor grado de incertidumbre con respecto a si y cuándo agregar terapias sin estatinas para mejorar la reducción del C-LDL.52 El segundo cambio notable es la introducción de la nueva Ecuación de Cohortes Agrupada para la estimación del riesgo de ECA a 10 años. Este estimador de riesgo proporciona un umbral más bajo para iniciar el tratamiento de prevención primaria en comparación con las pautas previas. El 7.el umbral de terapia a 10 años del 5%, que conlleva la recomendación de una estatina de dosis fija de intensidad moderada en pacientes de 40 a 75 años con C-LDL de 70 a 189 mg/dL, corresponde a una PUNTUACIÓN EUROPEA de 2,5%, en la que se puede considerar la terapia farmacológica con C-LDL >100 mg/dL, pero no se recomienda estrictamente.53

Este cambio de paradigma en el enfoque de la prevención primaria y la recomendación de tratar a un número significativamente mayor de pacientes ha generado una considerable publicidad y críticas. Algunos estudios recientes han sugerido que esta estrategia es un método rentable para mejorar la salud de la población.53-56 Un estudio evaluó la Investigación Prospectiva Europea del Cáncer (EPIC, por sus siglas en inglés) en la población de Norfolk con el fin de evaluar el impacto de las directrices de ACC/AHA en la salud de la población.53 Los autores encontraron que las nuevas directrices de ACC / AHA harían que hasta un 65% más de personas recibieran tratamiento con estatinas para prevención primaria y sobreestimarían ligeramente la incidencia de ECA a lo largo de 10 años (Figura 2). Los autores no encontraron ningún beneficio significativo de la Ecuación de Cohorte Agrupada de ACC / AHA sobre la PUNTUACIÓN en la población epicnórfica.

En general, las directrices del ACC/AHA recomiendan tratar a un mayor número de personas para la prevención primaria y recomiendan tratar a todos los pacientes con dosis más altas de estatinas, mientras que las directrices de la ESC / EAS adoptan un enfoque menos conservador para la prevención primaria y, en general, recomiendan dosis más bajas de estatinas, ajustadas a los niveles de C-LDL. La calculadora de riesgo ACC/AHA no ha sido evaluada prospectivamente y parece sobreestimar el riesgo cardiovascular, particularmente en algunas poblaciones étnicas.

Nuestro enfoque para la Selección de Pacientes

Dadas las grandes diferencias entre las directrices AHA/ACC y ESC/EAS, los médicos de hoy en día se enfrentan a desafíos en cuanto a elegir a las personas adecuadas para tratar con estatinas para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. La adopción de las pautas de AHA/ACC dará como resultado un aumento significativo en el número de personas tratadas y reducirá significativamente los niveles promedio de C-LDL. Sin embargo, actualmente no se conoce el costo a largo plazo de este enfoque. Dada la carga de las enfermedades cardiovasculares y el enorme éxito en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en las últimas décadas con terapias para reducir las LDL, estamos a favor de considerar una evaluación basada en el riesgo de los pacientes que incluya la base fundamental de las directrices de AHA/ACC de 2013, y una discusión individualizada basada en el paciente sobre la terapia. Consideramos estas pautas como un marco para determinar cuándo considerar la terapia, identificar a los pacientes en los que el inicio más temprano de la terapia con estatinas puede ser beneficioso e identificar a aquellos que pueden beneficiarse de dosis más altas de estatinas, como los diabéticos de alto riesgo. Sin embargo, en pacientes sin diabetes mellitus o ECA conocidas que tienen puntuaciones de riesgo límite a 10 años que justificarían la terapia, favorecemos una amplia discusión de riesgo y beneficio para tomar una decisión conjunta sobre la terapia a largo plazo, teniendo en cuenta las preferencias y los valores de los pacientes para garantizar el cumplimiento y el beneficio potencial de la terapia hipolipemiante.

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Conclusión

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la causa número uno de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos y en todo el mundo, y el tratamiento de la dislipidemia es el objetivo modificable más eficaz para mejorar los resultados cardiovasculares. Las estatinas son la piedra angular de la terapia para reducir el LDLC, mientras que los inhibidores de PCSK-9 ahora están disponibles para agregarse a la terapia con estatinas máxima tolerada en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica, que requieren una reducción adicional del LDL-C. La actualización más reciente de las guías de ACC/AHA recomienda tratar a un mayor número de pacientes para la prevención primaria y con el objetivo de lograr una reducción de LDL basada en porcentajes en lugar de niveles específicos de LDL. La precisión de la nueva calculadora de riesgos ACC/AHA y los costos a largo plazo de este enfoque no se conocen actualmente. En el futuro, será útil validar prospectivamente la precisión de la Ecuación de Cohorte Agrupada para predecir el riesgo cardiovascular y probar los resultados en varias poblaciones étnicas y geográficas. Por ahora, estas nuevas pautas sirven como un marco dentro del cual se puede evaluar a los pacientes, mientras que las decisiones de tratamiento individuales siempre deben involucrar un enfoque individualizado centrado en el paciente, con consideración de los riesgos, beneficios y valores individuales al elegir la estrategia de tratamiento más adecuada.