El extraño caso de Premarin

Hasta 1986, Premarin no era tan importante. Aislada de yeguas embarazadas, la mezcla compleja que ahora se sabe que contiene más de 50 estrógenos fue introducida en 1942 por Wyeth Ayerst (ahora una división de Productos para el Hogar estadounidense, con sede en Filadelfia) como tratamiento para los sofocos y otros síntomas de la menopausia. Fue un producto exitoso para el fabricante, pero sus mejores días aún estaban por llegar.

En 1986, la FDA anunció que la premarina y otros estrógenos de acción a corto plazo eran eficaces para combatir la pérdida ósea asociada con la osteoporosis. De repente, un medicamento que las mujeres estaban tomando a corto plazo era el tratamiento de elección para un problema crónico a largo plazo.

“No había un gran mercado al que nadie pudiera hacer nada hasta que Premarin recibió la indicación de osteoporosis”, dice Kenneth Phelps, vicepresidente de operaciones clínicas de Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed tenía una versión genérica de Premarin, conocida simplemente como estrógenos conjugados USP, que esperaba explotar en este nuevo nicho. «El mercado estalló y Premarin aprovechó el día. literalmente, todas las mujeres posmenopáusicas deben tomar Premarin por el resto de su vida”, dice Phelps.

La nueva indicación prometía un mercado asombroso, pero también desencadenó un debate científico. De repente, la FDA se enfrentó a un producto de brebaje de brujas que había demostrado ser seguro y efectivo para uso a corto plazo, pero que por lo demás no se entendía bien. Las pruebas iniciales mostraron que los comprimidos de Premarin seguían un patrón de biodisponibilidad de liberación lenta, mientras que los genéricos existentes eran de liberación inmediata. ” Dijeron: ‘ups, no podemos permitirlo porque podría haber mucho’», dice Phelps.

“Habíamos certificado que los genéricos eran intercambiables con Premarin, pero cuando lo miramos desde el punto de vista de la ciencia, ese no fue el caso”, dice Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA.

La agencia se dedicó inmediatamente a determinar la biodisponibilidad de Premarin y sus propiedades farmacéuticas. Los resultados llevaron a una larga lucha entre los miembros de la industria de los genéricos, Wyeth Ayerst, y la FDA. Los grupos de defensa de las mujeres también participaron en la ley, porque el resultado de la batalla determinaría las alternativas futuras a una droga cuyas ventas a mujeres estadounidenses superaron los 1 1.5 mil millones en 1999.

Un estándar diferente
Cuando se introdujo Premarin en 1942, la ley federal requería que Wyeth Ayerst demostrara solo su seguridad, no su eficacia. Pero en respuesta a las enmiendas de 1962 a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, la FDA examinó los productos existentes. En 1972, la agencia publicó un aviso del Registro Federal anunciando que Premarin y otros productos de estrógeno habían sido efectivos en el tratamiento de los síntomas menopáusicos. La agencia también decidió que dos estrógenos-sulfato de estrona y sulfato de equilina—eran los principales responsables de la actividad de Premarin, y sentó las bases para la presentación abreviada de Versiones genéricas de Solicitudes de Nuevos Medicamentos (ANDA).

Pero el escrutinio de la década de 1980 pintó un panorama diferente. El hallazgo inmediato fue una disparidad en la biodisponibilidad entre Premarin y sus versiones genéricas, pero la complejidad de la mezcla—Premarin puede contener 50 o más estrógenos con algún nivel de actividad biológica—pronto arrojó dudas sobre si las versiones genéricas del fármaco eran verdaderos equivalentes farmacéuticos.

La FDA llevó a cabo análisis detallados de las concentraciones de estrógenos en sangre y orina en mujeres que tomaban Premarin y finalmente concluyó que los genéricos sintéticos que entonces estaban en el mercado ya no podían considerarse genéricos.

En 1991, la FDA lanzó la bomba y retiró la aprobación de todos los ANDAs para estrógenos genéricos, dejando a Premarin una vez más solo en el mercado. Eso dejó a compañías como Barr Laboratories y Duramed, que habían estado produciendo genéricos de la droga, a la intemperie. En 1992, la Farmacopea de los Estados Unidos publicó una monografía que estipulaba que se debían incluir tres estrógenos adicionales en cualquier versión genérica.

El atractivo de una participación en el enorme mercado de Premarin llevó a Duramed y Barr a intentarlo de nuevo, y ambas compañías presentaron nuevas ANDAs en 1994 y 1995, respectivamente. «iba a ser un logro difícil conseguir un producto que fuera bioequivalente a Premarin. Era costoso y de alto riesgo, y Barr y Duramed eran los únicos dos combatientes que estaban interesados en intentarlo”, dice Phelps de Duramed.

La buena noticia fue que la ANDA solo requería la demostración de bioequivalencia y controles de fabricación adecuados, y no evidencia adicional de eficacia.

La mala noticia era que había más obstáculos por delante. En 1995, los Laboratorios Barr habían desarrollado un sintético que incluía sulfato de estrona y sulfato de equilina y presentaron una ANDA en julio de ese año. Pero en noviembre de 1994, Wyeth Ayerst, que había estado realizando su propia investigación sobre los componentes de Premarin, presentó una petición ciudadana ante la FDA, alegando que había encontrado otro componente crítico de Premarin: sulfato de delta—8,9—deshidroestrona (DHES). La compañía había estado trabajando en el proyecto incluso antes de que la FDA le pidiera que caracterizara los ingredientes de Premarin a principios de la década de 1990, dice Mike Dey, presidente de ESI Lederle (St. Davids, PA), una división de Wyeth Ayerst, cuya empresa matriz es American Home Products.

“Nos preocupaba que la agencia aplicara una norma diferente para los estrógenos conjugados de la que requería para otros genéricos, debido a la complejidad del producto . . . que buscarían resolver esto reduciendo los estándares en lugar de trabajar a través de las difíciles cuestiones científicas para asegurarse de que los estándares fueran consistentes en todos los productos”, dice Dey. La osteoporosis es un problema particular porque es una enfermedad llamada silenciosa que no se revela hasta el inicio de la debilidad ósea. «Debido a que es silencioso, las mujeres no saben si la terapia no funciona hasta que se fracturan los huesos. Si la agencia relajara sus estándares, las mujeres ya no podrían estar seguras de que estaban obteniendo la eficacia necesaria para protegerlas de la osteoporosis”, dice Ley.

La empresa había recopilado pruebas preclínicas y llevado a cabo dos ensayos clínicos que mostraron que las EDH tenían un perfil clínico único. La FDA tomó en consideración la nueva información y, en julio de 1995, el Comité Asesor de Medicamentos para la Fertilidad y la Salud Materna de la agencia declaró que nadie había demostrado si el sulfato de estrona y el sulfato de equilina eran suficientes para explicar la actividad de Premarin. La agencia, a continuación, tomó un inusual postura por la decisión de poner la carga sobre los fabricantes de genéricos para demostrar que sus productos son farmacéuticamente equivalentes a Premarin.

En 1997, » la FDA cambió de nuevo su posición y dijo que solo un producto natural bastaría”, dice Bruce L. Downey, presidente y CEO de Barr Laboratories.

Esa posición se esbozó en un memorando de mayo de 1997. Aun así, la FDA no tomó esa decisión a la ligera. Un debate filosófico se desató dentro de la organización, según Roger L. Williams, quien fue director de la Oficina de Medicamentos Genéricos a principios de la década de 1990 y más tarde subdirector del CDER desde 1994 hasta este año, cuando fue nombrado CEO y vicepresidente ejecutivo de la Farmacopea de los Estados Unidos.

“ » concluyó que . . . la carga recae en el genérico para demostrar la equivalencia farmacéutica”, dice Williams. «Yo diría que el pionero siempre tiene la carga de la prueba, que lo que hay ahí es lo que crea seguridad y eficacia. Parte del problema era que Premarin fue aprobado en un momento en que (el gobierno) solo requería pruebas de seguridad, no de eficacia. Cuando la FDA mejoró el estado de eficacia de Premarin en 1971, la agencia concluyó que dos ingredientes principales crearon la eficacia.»

Williams no pudo persuadir a sus colegas. ” Por lo tanto, en algunos aspectos, la carga recae en el fabricante de genéricos si desea omitir cosas (de un genérico), pero no reduciremos eso a lo absurdo y requeriremos trazas de contaminantes», dice Woodcock. “Pero . . . hay un problema de potencia pura, porque es posible que tenga pequeñas cantidades de 10 o 20 estrógenos y debe agregarlos para tener la misma potencia estrogénica que su producto innovador.»

¿Una tarea difícil para los productores genéricos? Woodcock admite que lo es. «Dijimos en el memorándum que pensábamos que era más plausible que un producto de estrógeno derivado naturalmente pudiera ser equivalente farmacéutico a Premarin, es difícil imaginar uno sintético”, dice.

Avanzando
Ese pronunciamiento terminó efectivamente la lucha genérica, al menos por el momento. En marzo de este año, la FDA publicó un borrador de documento de orientación para el análisis químico de Premarin, que podría desencadenar otra ronda de genéricos (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Aun así, Williams cree que las perspectivas para un genérico de Premarin son sombrías. “Hay muchos productos disponibles para tratar los síntomas vasomotores de la menopausia. . . . Creo que la gente está tratando de desarrollar genéricos de productos naturales, pero será difícil.»

Duramed decidió seguir adelante, presentando una ANDA para su producto, llamado Cenestin, que finalmente fue aprobado en marzo de 1999 para el tratamiento de los sofocos. Sin embargo, no tiene el estatus de genérico, lo que disminuye sus perspectivas. Aún así, Phelps es optimista. Cenestin se basa en un sistema de liberación controlada que cree que es superior a las propiedades de biodisponibilidad de Premarin y podría reducir los efectos secundarios, como el dolor en los senos. «Tal vez con el perfil de nivel sanguíneo más favorable de Cenestin, las mujeres podrían encontrar una mejor tolerancia a nuestro medicamento”, dice, señalando que las mujeres a menudo dejan de tomar Premarin debido a efectos secundarios como sensibilidad en los senos, sangrado o preocupación por desarrollar cáncer de mama.

No es sorprendente que Downey esté irritado por el resultado. “No puedo pensar en ningún otro caso en el que los estándares se cambiaran de esta manera, y esto sucedió dos veces. Creo que American Home Products ha prestado una atención extraordinaria en la arena política y se ha armado con un talento legal y de cabildeo extremadamente talentoso. Fue un triunfo de la política sobre la ciencia», dice. Sin embargo, Barr continúa investigando sobre los sintéticos con la esperanza de que la FDA cambie su posición, así como sobre las fuentes naturales alternativas que pueden tener una mejor oportunidad de ser consideradas como un genérico.

Phelps de Duramed es más optimista. “Como accionista, sientes que la FDA nos quitó la alfombra. ¿Es justo? Hay una sensación de que invirtió en base al mejor consejo del gobierno, y luego perdió debido al proceso. Pero como científico, aprendes algo todos los días . . . fijar estándares es imposible. La mejor comprensión se mantiene hasta que aprendes algo nuevo. Desde un punto de vista científico, Wyeth Ayerst se aprovechó de eso”, dice.

Woodcock es simpático pero firme. «Sé que hay algo de amargura porque la comunidad se fue durante mucho tiempo a partir de una monografía existente . Mientras tanto, la ciencia había cambiado bastante, y nuestro conocimiento de estrógenos y receptores aumentó. . . . Eso no era justo para las personas que habían desarrollado un nuevo producto basado en la monografía”, admite.

Lecciones aprendidas
Al igual que con todas las facetas del descubrimiento de medicamentos, la ciencia sigue adelante. Y aunque la controversia sobre Premarin ha sido dolorosa tanto para la industria como para la FDA, aún puede dar sus frutos.

Los estrógenos tienen aplicaciones mucho más allá de aliviar los síntomas de la menopausia y la osteoporosis: los estudios sugieren efectos protectores contra las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones. Y, una comprensión más intrincada de los estrógenos podría ayudar en la lucha contra las formas de cáncer de mama que responden al estrógeno.

En 1995, los investigadores descubrieron un segundo receptor de estrógeno en ratas, ER-b. Su papel fisiológico no se ha identificado, según Dey, pero generalmente reside en tejidos diferentes a ER-a.

“Algunos investigadores creen que pueden modular los efectos de uno sobre el otro, mientras que otros creen que son receptores distintos que funcionan de forma independiente . . . si podemos establecer selectividad para el receptor beta, podemos comparar qué genes están activados en comparación con el receptor alfa. Muchos de los componentes de Premarin tienen diferentes afinidades de unión a los dos receptores», dice Dey.

Eso sugiere que todo el retorcer las manos sobre un genérico de Premarin puede no haber sido completamente en vano. Los esfuerzos para desentrañar compuestos y comprender las actividades biológicas de una miríada de componentes del brebaje de brujas podrían pagar grandes dividendos a medida que la importancia de los dos receptores en la enfermedad se vuelve cada vez más clara. “Si podemos encontrar una molécula o moléculas que sean selectivas para alfa o beta y puedan mejorar la eficacia y minimizar los efectos secundarios, entonces ese sería un resultado muy emocionante de todo esto», dice Dey.

Otras terapias farmacológicas para la osteoporosis
Aunque el tratamiento de larga data para ayudar a prevenir y aliviar la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de reemplazo de estrógenos, las preguntas sobre los efectos de la hormona en otros sistemas corporales han llevado al desarrollo de otros medicamentos. Entre estos se encuentran los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés), uno de los cuales, el raloxifeno, ha sido aprobado recientemente por la FDA para la prevención de la osteoporosis. En 1995, el alendronato, un compuesto de bisfosfonatos, se convirtió en el primer medicamento de prescripción no hormonal utilizado para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Al ayudar a inhibir la descomposición ósea, el medicamento conduce a un aumento acumulativo de la densidad ósea. En ensayos clínicos recientes, el risedronato, otro compuesto de bisfosfonatos, redujo en hasta un 58% el riesgo de fractura de cadera en mujeres con baja densidad mineral ósea. Como su principal efecto secundario, los compuestos de bisfosfonatos pueden causar trastornos digestivos.