Escopolamina
IX Ejemplo # 4 Desafío de Escopolamina para la Evaluación de la Cognición
La escopolamina es un medicamento utilizado en el tratamiento del mareo por movimiento y las náuseas y vómitos postoperatorios. Belladona o planta de sombra nocturna mortal contiene el alcaloide topano, escopolamina, que actúa como antagonista competitivo en los receptores colinérgicos muscarínicos. Aunque comúnmente se piensa que es un antagonista inespecífico, tiene especificidad para los subtipos muscarínicos M1 y posiblemente M5 (Klinkenberg & Blokland, 2010). Además, existe una posible implicación de los mecanismos del receptor NMDA, especialmente en el hipocampo dorsal (Khakpai et al., 2012). La administración de escopolamina produce déficits en las pruebas de memoria de reconocimiento visual, praxis visuoespacial, memoria verbal, memoria visuoespacial, velocidad psicomotora y función visuoperceptual (ver revisiones: Más, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
La escopolamina ha sido bien reconocida por su capacidad para inducir deterioro de la memoria que tiene cierta validez facial para (es decir, imitar) el envejecimiento normal. Es un compuesto de referencia estándar para inducir déficits relacionados con la edad y la demencia en humanos jóvenes y ancianos sanos y en modelos animales de cognición y envejecimiento anormales. La amnesia, inducida por mi escopolamina, imita la pérdida de memoria de la demencia (Flood & Cherkin, 1986). La hipótesis de la disminución de la cognición relacionada con la edad y la afectación de la integridad colinérgica se basa en los numerosos estudios que involucran a la escopolamina como herramienta farmacológica. La escopolamina se usa ampliamente para evaluar el papel de la integridad colinérgica en modelos animales de demencia y es un modelo estándar para la evaluación de nuevos tratamientos farmacológicos para la enfermedad de Alzheimer donde se cree que están involucrados mecanismos colinérgicos.
El papel de la acetilcolina en el aprendizaje y la memoria ha sido resumido por Hasselmo (2006). La acetilcolina es clave en el papel del hipocampo de cambiar entre la codificación y la recuperación de la memoria. La acetilcolina alta promovería la adquisición de nueva información, y la acetilcolina baja permite la recuperación de recuerdos previamente almacenados. La hipótesis predice que la acetilcolina baja perjudica la codificación y la consolidación y la recuperación se ve afectada por la acetilcolina alta. La escopolamina, un antagonista colinérgico, perjudica predominantemente la adquisición e incluso puede facilitar la consolidación y se prevé que perjudique la codificación (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). El efecto principal de la escopolamina parece estar en la memoria verbal y, posiblemente, en los procesos de atención, aunque hay diversos informes sobre la atención. Rusted y Warburton (1988) informaron en un artículo bien citado que los déficits inducidos por escopolamina en el rendimiento se limitan a componentes de la memoria de trabajo, la resolución de problemas y las tareas que involucran el procesamiento visuoespacial. La administración de escopolamina a ancianos sanos también muestra déficits en la resolución de problemas ejecutivos y la memoria de trabajo (Laczó et al., 2016).
El valor del desafío de escopolamina en humanos como herramienta de traducción para la cognición en el desarrollo de fármacos depende en gran medida de las mediciones de respuesta a la EP. Hay una serie de baterías de pruebas neuropsicológicas disponibles, que se centran en anomalías cognitivas específicas, y cada una de ellas tiene su nivel de validación y facilidad de uso en un entorno de estudio clínico EM. Las pruebas computarizadas, a diferencia de «lápiz y papel», han sido adoptadas en gran medida por las unidades de fase clínica temprana. Las pruebas computarizadas permiten al personal del estudio realizar de manera eficiente pequeños estudios clínicos enfocados con mediciones repetidas y posteriores a la dosis. Además, los proveedores de estas pruebas han desarrollado paneles específicos de enfermedades que, según se afirma, son sensibles a anomalías específicas de enfermedades. El nivel de validación varía, y el diseñador del estudio clínico debe ser consciente de sus fortalezas y debilidades individuales.
La Batería de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) ha desarrollado un sistema para medir la cognición que se basa en la traducción entre modelos animales (roedores y ratones) y humanos. El objeto de estimulación aparece en un monitor táctil que permite que el animal o el ser humano lo seleccione. La tarea de aprendizaje asociada a pares (PAL) está específicamente orientada hacia la enfermedad de Alzheimer donde hay un déficit en la memoria visual y un nuevo aprendizaje que se origina en el hipocampo (Bartko et al., 2011). Se informa que la prueba PAL permite a los médicos identificar y predecir la conversión de deterioro cognitivo leve a enfermedad de Alzheimer (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). El PAL se ha utilizado con escopolamina en humanos adultos sanos, con diferencias en la calidad del deterioro en comparación con el diazepam y la demencia (Robbins et al., 1997).
CogState Clinical Trials también ha desarrollado una batería de pruebas computarizada que está personalizada para la indicación de enfermedades. Para la enfermedad de Alzheimer, la batería neuropsicológica se compone de la evaluación de la prueba de la lista de compras internacional de memoria verbal (Lim et al., 2009), memoria visual memoria de trabajo, separación de patrones (Maruff et al., 2013), y aprendizaje asociado visual emparejado (Rentz et al., 2011).
Finalmente, el sistema de investigación de fármacos cognitivos (CDR) tiene un sistema de pruebas computarizado que está orientado a anomalías en la atención, incluidas pruebas de tiempo de reacción simple, tiempo de reacción de elección (y vigilancia de dígitos), memoria de trabajo (numérica y espacial), memoria episódica (recuerdo inmediato y tardío de palabras) y reconocimiento de imágenes (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
El modelo de desafío de escopolamina en humanos se ha utilizado en adultos jóvenes sanos y ancianos sanos que tienen una cognición normal para obtener conocimientos básicos sobre las estructuras cerebrales y la participación colinérgica en la memoria y el envejecimiento. El modelo se ha utilizado para evaluar nuevos medicamentos que mejoran la memoria. Como parte de la evaluación, es típico revertir la amnesia inducida por escopolamina con un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como el donepezilo, para demostrar el papel del bloqueo colinérgico (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
Además de las respuestas neuropsicológicas, se realizan estudios de imágenes cerebrales, empleando IRMF, con escopolamina para comprender mejor las regiones de activación cerebral involucradas con la atención, el aprendizaje y la memoria (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Además, estas pruebas se pueden usar de forma traduccional al compararlas con estudios en animales como un medio para comprender el papel del impulso colinérgico en el envejecimiento, la memoria y el comportamiento.
Las tareas de memoria y los puntos finales varían entre laboratorios, al igual que la administración de escopolamina. En uno de los trabajos originales publicados, se administraron 1,0 y 0,5 mg de escopolamina por vía intravenosa a jóvenes sanos (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) y adultos mayores sanos (Sunderland et al., 1986), respectivamente. Oxidado y Warburton (1988) administraron 0,6 mg por vía subcutánea de acuerdo con su artículo bien citado. En general, la prueba de memoria se repite hasta 2 horas después de la dosis, aunque el deterioro puede durar hasta 7 horas en este modelo. Robbins et al. (1997) y Fredrickson et al. (2008) construyeron una dosis-respuesta con escopolamina de 0,2 a 0,6 mg administrados por vía subcutánea en parejas asociadas y maze learning, respectivamente. Snyder et al. (2014) administraron una dosis baja de 0,2 mg por vía subcutánea a adultos de edad avanzada sanos que tenían factores de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y midieron respuestas anormales del funcionamiento ejecutivo utilizando el laberinto de Groton. Esta dosis indujo un deterioro en el funcionamiento ejecutivo y la memoria de trabajo durante solo 5 h, en comparación con dosis más altas que causan deterioro de la memoria durante hasta 9 h. Además, también pudieron revertir el deterioro con 5 mg de donepezilo.
En resumen, el modelo de desafío de escopolamina en humanos sirve como una herramienta valiosa para los científicos traslacionales que se centran en el estudio de la memoria, el aprendizaje y la participación del sistema colinérgico central. Las pruebas de comportamiento proporcionan homología en modelos cognitivos animales y humanos que apoyan la validez de constructo de los modelos animales. Los agonistas y antagonistas colinérgicos se pueden probar de manera confiable en humanos para evaluar las diferencias FC/FD en varias especies, lo que permite evaluaciones comparativas de medicamentos procognitivos. Las dosis para futuros estudios de fase 2 pueden derivarse de comparaciones utilizando sondas farmacológicas colinérgicas conocidas y comparadores de fármacos. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida de tono colinérgico que afecta el estado cognitivo (Whitehouse, 1986). Por lo tanto, el modelo de desafío de escopolamina en humanos puede usarse como modelo para la demencia preclínica, aquellos pacientes de edad avanzada que están en riesgo de desarrollar demencia. El modelo de desafío de escopolamina, similar a otros desafíos farmacológicos, tiene valor por su capacidad para caracterizar la farmacodinámica de nuevos compuestos con diversos mecanismos de acción, si las vías involucran tono colinérgico. Hay una sólida historia de publicación de aproximadamente 30 años; sin embargo, todavía hay algunas diferencias entre los laboratorios, principalmente en la administración de escopolamina y la elección de pruebas neuropsicológicas conductuales. Tal vez el uso de neuroimágenes pueda ayudar en la validación al proporcionar mediciones objetivas de la activación cerebral. Finalmente, el modelo de escopolamina no debe usarse como predictor de eficacia, a menos que el mecanismo de acción compuesto se base principalmente en la modulación del tono colinérgico (por ejemplo, agonista colinérgico).