Ezetimiba 10 mg Comprimidos

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes modificadores de los lípidos. Código ATC: C10A X09

Mecanismo de acción

La ezetimiba pertenece a una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y los esteroles vegetales relacionados. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere de otras clases de compuestos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas , secuestrantes de ácidos biliares, derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El objetivo molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que es responsable de la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles.

La ezetimiba se localiza en el borde del cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que lleva a una disminución en la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y, en conjunto, estos mecanismos distintos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba inhibió la absorción de colesterol intestinal en un 54%, en comparación con placebo.

Efectos farmacodinámicos

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.

Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían directamente con el nivel de C total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL.

La administración de ezetimiba con una estatina es eficaz para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria y antecedentes de eventos de SCA.

la EFICACIA CLÍNICA Y SEGURIDAD

En los estudios clínicos controlados, la ezetimiba, ya sea como monoterapia o co-administrado con una estatina redujo significativamente el colesterol total (total-C), lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y el aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia.

hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían estatinas en monoterapia y que no alcanzaban el objetivo de C-LDL del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (2,6 a 4,1 mmol/l , dependiendo de las características basales) fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo además de su tratamiento con estatinas en curso.

Entre los pacientes tratados con estatinas que no alcanzaron el objetivo de C-LDL al inicio del estudio (~82%), significativamente más pacientes aleatorizados a ezetimiba alcanzaron su objetivo de C-LDL al final del estudio en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo, 72% y 19% respectivamente. Las reducciones correspondientes de C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para ezetimiba versus placebo, respectivamente). Además, la ezetimiba, añadida al tratamiento con estatinas en curso, disminuyó significativamente el C total, Apo B, TG y aumentó el C-HDL, en comparación con el placebo. La adición de ezetimiba o placebo al tratamiento con estatinas redujo la mediana de la proteína C reactiva en un 10% o un 0% con respecto al valor basal, respectivamente.

En dos ensayos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en 1.719 pacientes con hipercolesterolemia primaria=, ezetimiba 10 mg redujo significativamente el C total (13%), el C LDL (19%), el Apo B (14%) y el TG (8%) y aumentó el C HDL (3%) en comparación con placebo. Además, la ezetimiba no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina y, al igual que otros agentes hipolipemiantes, no afectó la producción de hormonas esteroides adrenocorticales.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado (ENHANCE), 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) durante 2 años. El objetivo principal del estudio fue investigar el efecto de la terapia combinada ezetimiba/simvastatina sobre el grosor íntima-media de la arteria carótida en comparación con la monoterapia con simvastatina. Todavía no se ha demostrado el impacto de este marcador sustituto en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

El criterio de valoración principal, el cambio en la EIM media de los seis segmentos carotídeos, no difirió significativamente (p=0,29) entre los dos grupos de tratamiento, medido mediante ecografía en modo B. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg sola, el engrosamiento íntima-medial aumentó en 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante los 2 años de duración del estudio (TMI carotídea media basal 0,68 mm y 0,69 mm, respectivamente).

Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg redujo el C-LDL, C total, Apo B y TG significativamente más que la simvastatina 80 mg. El aumento porcentual del HDL-C fue similar para los dos grupos de tratamiento. Las reacciones adversas notificadas para ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron consistentes con su perfil de seguridad conocido.

Población pediátrica (de 6 a 17 años de edad)

En un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado, 138 pacientes (59 niños y 79 niñas) de 6 a 10 años de edad (edad media de 8,3 años) con hipercolesterolemia heterocigótica familiar o no familiar (HeFH) con niveles basales de C-LDL entre 3,74 y 9,92 mmol/l fueron aleatorizados a ezetimiba 10 mg o placebo para 12 semanas.

En la semana 12, ezetimiba redujo significativamente el C total (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs -1%), Apo-B (-22% vs 1%), y no-HDL-C (-26% frente a 0%) en comparación con el placebo. Los resultados para los dos grupos de tratamiento fueron similares para TG y HDL-C (-6% vs +8% y +2% vs +1%, respectivamente).

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, 142 niños (estadio II de Tanner y superior) y 106 niñas posmenarquales, de 10 a 17 años de edad (edad media de 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) con niveles basales de C-LDL entre 4,1 y 10.4 mmol/l fueron aleatorizados a cualquiera de ezetimibe 10 mg co-administrado con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) solo durante 6 semanas, co-administrado ezetimibe y 40 mg de simvastatina 40 mg de simvastatina sola, para el próximo 27 semanas, y se abre la etiqueta de co-administrado ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces.

En la semana 6, la ezetimiba coadministrada con simvastatina (todas las dosis) redujo significativamente el C total (38% frente a 26 %), el C LDL (49% frente a 34 %), la Apo B (39% frente a 27%) y el C no HDL (47% frente a 33 %) en comparación con la simvastatina (todas las dosis) sola. Los resultados para los dos grupos de tratamiento fueron similares para TG y HDL-C (-17 frente a -12% y +7 frente a +6%, respectivamente). En la semana 33, los resultados fueron consistentes con los de la Semana 6 y significativamente más pacientes que recibieron ezetimiba y 40 mg de simvastatina (62 %) alcanzaron el objetivo ideal de NCEP AAP (< 2,8 mmol/L ) para C-LDL en comparación con los que recibieron 40 mg de simvastatina (25 %). En la semana 53, al final de la extensión abierta, se mantuvieron los efectos sobre los parámetros lipídicos.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con simvastatina en pacientes pediátricos < de 10 años de edad. No se ha estudiado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Prevención de Eventos Cardiovasculares

La Reducción Mejorada de los Resultados: El Ensayo Internacional de Eficacia de Vytorin (IMPROVE-IT) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con control activo de 18.144 pacientes reclutados en los 10 días posteriores a la hospitalización por síndrome coronario agudo (SCA; infarto agudo de miocardio o angina inestable). Los pacientes tenían un C-LDL ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) en el momento de la presentación del SCA si no habían estado recibiendo tratamiento hipolipemiante, o ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol / L) si habían estado recibiendo tratamiento hipolipemiante. Todos los pacientes fueron aleatorizados en un 1:1 cociente para recibir ezetimiba / simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) y seguimiento durante una mediana de 6,0 años.

Los pacientes tenían una edad media de 63,6 años; el 76% eran hombres, el 84% caucásicos y el 27% diabéticos. El valor medio de C-LDL en el momento del evento de calificación del estudio fue de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) para los pacientes en tratamiento hipolipemiante (n=6.390) y de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) para los que no estaban en tratamiento hipolipemiante previo (n=11.594). Antes de la hospitalización por el evento de SCA calificado, el 34% de los pacientes estaban en tratamiento con estatinas. Al año, el C-LDL promedio para los pacientes que continuaban el tratamiento fue de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) para el grupo de ezetimiba/simvastatina y de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) para el grupo de simvastatina en monoterapia. Los valores de lípidos se obtuvieron generalmente en los pacientes que permanecieron en tratamiento del estudio.

La variable principal de valoración fue una combinación de muerte cardiovascular, eventos coronarios mayores( EMC; se define como infarto de miocardio no mortal, angina inestable documentada que requirió hospitalización o cualquier procedimiento de revascularización coronaria que se produjera al menos 30 días después de la asignación aleatoria del tratamiento) y accidente cerebrovascular no mortal. El estudio demostró que el tratamiento con ezetimiba cuando se añadió a simvastatina proporcionó un beneficio incremental en la reducción de la variable principal compuesta de muerte cardiovascular, EMC y accidente cerebrovascular no mortal en comparación con la simvastatina sola (reducción del riesgo relativo del 6,4%, p=0,016). La variable principal de valoración se produjo en 2.572 de 9.067 pacientes (tasa de Kaplan-Meier a 7 años 32.72%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y 2.742 de 9.077 pacientes (tasa de KM a 7 años 34,67%) en el grupo de simvastatina sola. (Véanse la Figura 1 y el Cuadro 1.) Se espera que este beneficio incremental sea similar con la administración concomitante de otras estatinas que han demostrado ser eficaces para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. La mortalidad total no varió en este grupo de alto riesgo (ver Tabla 1).

Hubo un beneficio global para todos los ictus; sin embargo, hubo un pequeño aumento no significativo de ictus hemorrágico en el grupo tratado con ezetimiba-simvastatina en comparación con la simvastatina sola (ver Tabla 1). No se ha evaluado el riesgo de ictus hemorrágico para ezetimiba coadministrada con estatinas de mayor potencia en estudios de resultados a largo plazo. El efecto del tratamiento con ezetimiba / simvastatina fue, en general, coherente con los resultados globales en muchos subgrupos, incluidos el sexo, la edad, la raza, los antecedentes médicos de diabetes mellitus, los niveles basales de lípidos, el tratamiento previo con estatinas, el ictus previo y la hipertensión.

Figura 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Hipercolesterolemia familiar Homocigótica (HoFH)

Un ensayo doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas de duración, incluyó a 50 pacientes con diagnóstico clínico y / o genotípico de HoFH, que estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o sin aféresis concomitante de LDL. Ezetimiba coadministrada con atorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg) redujo significativamente el C-LDL en un 15% en comparación con el aumento de la dosis de simvastatina o atorvastatina en monoterapia de 40 a 80 mg.

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia)

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, se aleatorizaron 37 pacientes con sitosterolemia homocigótica para recibir ezetimiba 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Algunos pacientes estaban recibiendo otros tratamientos (por ejemplo, estatinas, resinas). La ezetimiba redujo significativamente los dos esteroles vegetales principales, el sitosterol y el campesterol, en un 21% y un 24% con respecto al valor basal, respectivamente. Se desconocen los efectos de la disminución del sitosterol sobre la morbilidad y la mortalidad en esta población.

Prevención de Episodios Vasculares Graves en la Enfermedad Renal Crónica (ERC)

El Estudio de Protección Cardíaca y Renal (SHARP) fue un estudio multinacional, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, realizado en 9.438 pacientes con enfermedad renal crónica, un tercio de los cuales estaban en diálisis al inicio del estudio. Un total de 4650 los pacientes fueron asignados a una combinación de dosis fija de ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg y 4620 a placebo, y seguidos durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían una edad media de 62 años y el 63% eran hombres, el 72% caucásicos, el 23% diabéticos y, para aquellos que no estaban en diálisis, la tasa de filtración glomerular media estimada (TFGe) fue de 26,5 ml/min/1,73 m2. No hubo criterios de entrada de lípidos. El C-LDL medio basal fue de 108 mg / dL. Después de un año, incluidos los pacientes que ya no tomaban la medicación del estudio, el C-LDL se redujo un 26% en comparación con el placebo con simvastatina 20 mg sola y un 38% con ezetimibe10 mg combinada con simvastatina 20 mg.

La comparación primaria especificada por el protocolo SHARP fue un análisis por intención de tratar de «eventos vasculares mayores» (MVE; definido como infarto de miocardio no mortal o muerte cardíaca, accidente cerebrovascular o cualquier procedimiento de revascularización) solo en los pacientes aleatorizados inicialmente a los grupos de ezetimiba combinada con simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Los análisis secundarios incluyeron el mismo compuesto analizado para la cohorte completa aleatorizada (al inicio del estudio o al año 1) a ezetimiba combinada con simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), así como los componentes de este compuesto.

El análisis de la variable principal mostró que ezetimiba combinada con simvastatina redujo significativamente el riesgo de episodios vasculares importantes (749 pacientes con episodios en el grupo de placebo frente a 639 en el grupo de ezetimiba combinada con simvastatina) con una reducción relativa del riesgo del 16 % (p=0,001).

Sin embargo, el diseño de este estudio no permitió una contribución separada del monocomponente ezetimiba a la eficacia para reducir significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores en pacientes con ERC.

Los componentes individuales de la EMM en todos los pacientes aleatorizados se presentan en la Tabla 1. La ezetimiba combinada con simvastatina redujo significativamente el riesgo de ictus y cualquier revascularización, con diferencias numéricas no significativas que favorecieron la ezetimiba combinada con simvastatina para el infarto de miocardio no mortal y la muerte cardíaca.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definida como la combinación de infarto de miocardio no mortal, muerte coronaria, ictus no hemorrágico o cualquier revascularización

La reducción absoluta del colesterol LDL alcanzada con ezetimiba combinada con simvastatina fue menor entre los pacientes con un C-LDL basal inferior (<2,5 mmol/l) y los pacientes en diálisis basal que entre los demás pacientes, y se atenuaron las reducciones de riesgo correspondientes en estos dos grupos.

Estenosis aórtica

El estudio de Simvastatina y ezetimiba para el Tratamiento de la Estenosis Aórtica (SEAS) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con una mediana de duración de 4,4 años, realizado en 1.873 pacientes con estenosis aórtica asintomática (EA), documentado mediante la medición Doppler de la velocidad de flujo máximo aórtico dentro del rango de 2,5 a 4,0 m/s. Solo se consideró que los pacientes que se incluyó riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir placebo o la administración concomitante de ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg al día.

La variable principal fue la combinación de eventos cardiovasculares mayores (EMC) consistentes en muerte cardiovascular, cirugía de reemplazo de válvula aórtica (RAV), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como resultado de la progresión de EA, infarto de miocardio no mortal, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), intervención coronaria percutánea (ICP), hospitalización por angina inestable y accidente cerebrovascular no hemorrágico. Las variables secundarias clave fueron compuestos de subconjuntos de las categorías de eventos de variables primarias.

En comparación con placebo, ezetimiba / simvastatina 10/40 mg no redujo significativamente el riesgo de EMC. El resultado primario se produjo en 333 pacientes (35,3%) en el grupo de ezetimiba / simvastatina y en 355 pacientes (38,2%) en el grupo de placebo (cociente de riesgos en el grupo de ezetimiba / simvastatina, 0,96; intervalo de confianza del 95%, 0,83 a 1,12; p = 0,59). Se realizó reemplazo valvular aórtico en 267 pacientes (28,3%) en el grupo de ezetimiba / simvastatina y en 278 pacientes (29,9%) en el grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos, 1,00; IC del 95%, 0,84 a 1,18; p = 0,97). Menos pacientes presentaron eventos cardiovasculares isquémicos en el grupo tratado con ezetimiba / simvastatina (n=148) que en el grupo tratado con placebo (n=187) (cociente de riesgos instantáneos, 0,78; IC del 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente debido al menor número de pacientes sometidos a un injerto de derivación de arteria coronaria.

El cáncer se presentó con mayor frecuencia en el grupo de ezetimiba / simvastatina (105 frente a 70, p = 0,01). La relevancia clínica de esta observación es incierta, ya que en el ensayo SHARP más grande el número total de pacientes con cualquier tipo de cáncer incidente (438 en el grupo de ezetimiba/simvastatina frente a 439 en el grupo de placebo) no difirió. Además, en el ensayo IMPROVE-IT, el número total de pacientes con cualquier neoplasia maligna nueva (853 en el grupo de ezetimiba/simvastatina frente a 863 en el grupo de simvastatina) no difirió significativamente y, por lo tanto, el hallazgo del ensayo SEAS no pudo confirmarse con SHARP o IMPROVE-IT.