Farmacología de Sedantes y Agentes de Reversión

Resumen

La sedación para endoscopias gastrointestinales se obtiene por opioides, benzodiacepinas, propofol, ketamina y / o droperidol. El perfil farmacocinético de algunos sedantes/anestésicos los hace ventajosos sobre otros. Los opioides, principalmente petidina y fentanilo, son los más populares. Aunque los opioides más nuevos proporcionan una recuperación más rápida, el fentanilo es seguro y ventajoso debido a su menor costo. El remifentanilo, debido a su perfil farmacocinético (semivida de eliminación: 9 min), es ventajoso para los pacientes ambulatorios, aunque se desconoce si el alto coste compensa los beneficios. El midazolam es la benzodiazepina de elección, ya que tiene una duración de acción más corta y un perfil farmacocinético mejor que el diazepam. El propofol, un anestésico intravenoso, se ha vuelto muy popular para endoscopias gastrointestinales en dosis sedantes. Los antagonistas opioides y benzodiazepínicos, naloxona y flumazenil, están indicados solo en circunstancias particulares, como sedación profunda con depresión respiratoria amenazante. La ketamina y el droperidol no son agentes populares para la sedación en la práctica endoscópica moderna.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introducción

Para proporcionar la sedación de manera efectiva y segura, el médico debe comprender la farmacología de los medicamentos. No hay un único medicamento perfecto para un paciente en particular.

Las benzodiacepinas y los opioides son los agentes más comunes para la sedación en las endoscopias gastrointestinales, mientras que el propofol se está volviendo cada vez más popular . Las diferencias en la farmacocinética (tabla 1) y la farmacodinámica hacen que algunas de ellas sean ventajosas sobre otras. Las dosis mencionadas en el texto se administran por vía intravenosa.

Opioides

Los opioides ejercen sus acciones inhibitorias directamente a través de los receptores opioides (µ, ĸ y δ).

La meperidina tiene una potencia analgésica de 1/10 de morfina. Un tercio de la dosis se metaboliza en el hígado por N-desmetilación a norpetidina (agente convulsivo), que se metaboliza a ácido norpetidínico y se acumula en la insuficiencia renal. En pacientes con cirrosis y de edad avanzada, el aclaramiento disminuye. El medicamento está contraindicado en pacientes que reciben IMAO (taquicardia, hipertensión, hipertermia, convulsiones). Para la sedación endoscópica, la dosis inicial es de 25-50 mg (dosis adicionales: 25 mg), el inicio de acción es de 3-6 minutos y la duración del efecto es de 60-180 minutos .

El fentanilo es 600 veces más soluble en lípidos y 100 veces más potente que la morfina. Se metaboliza en el hígado por desalquilación a norfentanilo (inactivo). El fentanilo y el norfentanilo se hidroxilan y se excretan en la orina. En pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad hepática, la semivida de eliminación (t1/2γ) está aumentada. Para la sedación endoscópica, la dosis inicial es de 50-100 µg con dosis adicionales de 25 µg según sea necesario. El inicio de la acción es de 1-2 minutos y tiene una duración de 30-60 minutos .

La t1 / 2γ de Alfentanilo está aumentada en pacientes cirróticos. En el hígado, el alfentanilo se somete a N-desmetilación a noralfentanilo. Las mismas enzimas hepáticas CYP3A3 / 4 están involucradas en el metabolismo de alfentanilo y midazolam, por lo tanto, la administración conjunta de los dos medicamentos prolonga su efecto. La dosis es de 2.5-5 mg / kg y para perfusión continua 0,5-1,5 mg / kg / min .

El remifentanilo tiene una potencia similar a la del fentanilo. Se hidroliza rápidamente por esterasas inespecíficas en la sangre y los tejidos a metabolitos inactivos. Su medio tiempo sensible al contexto es independiente de la duración de la perfusión. La velocidad inicial de perfusión es de 0,1 µg/kg/min y posteriormente se ajusta a 0,025–0,2 µg/kg/min. Todos los opioides deprimen el sistema nervioso central, respiratorio y cardiovascular (particularmente la meperidina), y aumentan la presión intrabiliar, disminuyen la motilidad gástrica y causan náuseas/vómitos y estreñimiento. Aunque el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo son superiores al fentanilo, el fentanilo es una buena opción con menor costo .

La naloxona es un antagonista competitivo en los receptores µ, ĸ y δ. Se metaboliza en el hígado a naloxona-3-glucurónido. Revierte los efectos de los opioides (sedación, depresión respiratoria, retraso en el vaciado gástrico, constricción pupilar y analgesia). En pacientes dependientes de opioides, provoca síndrome de abstinencia agudo. Puede causar hipertensión, taquicardia, fibrilación ventricular, edema pulmonar, taquipnea, náuseas, vómitos y convulsiones. Las dosis para la depresión y la sobredosis de narcóticos son de 0,08–0,1 y 0,4-1,0 mg iv cada 3 minutos, respectivamente. La duración del efecto dura 45-60 min. La depresión respiratoria y la sedación pueden reaparecer .

Benzodiazepinas

El receptor de benzodiazepinas es parte del complejo receptor GABAA en la membrana subsináptica de la neurona efectora. El complejo receptor está formado por las subunidades α, β y γ. El sitio de unión a las benzodiacepinas se encuentra en la subunidad γ. Con la activación del receptor GABAA, se activa la apertura del canal de iones Cl y la célula se hiperpolariza. El midazolam se metaboliza en el hígado por oxidación a α-1-hidroximidazolam, que tiene la mitad de la actividad del midazolam y t1/2γ 1 h. El diazepam se somete a N-desmetilación para producir el metabolito activo desmetildiazepam, que a través de la hidroxilación de C-3 se metaboliza a oxazepam. Las benzodiacepinas ejercen propiedades ansiolíticas, sedantes, hipnóticas, amnésicas, anticonvulsivas y relajantes musculares de producción central, y disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, la tasa metabólica cerebral, la presión arterial sistólica y diastólica, la resistencia vascular, el volumen corriente y la frecuencia respiratoria. La dosis de midazolam es de 1-2 mg con dosis adicionales de 1 mg cada 2 minutos. El efecto pico se obtiene después de 3-4 minutos y la duración de la acción es de 15-80 minutos. Diazepam se administra en una dosis de 5-10 mg, tiene un efecto máximo de 3-5 minutos y la duración de la acción de 360 minutos. Las dosis deben reducirse en pacientes de edad avanzada, obesos mórbidos y cirróticos .

El flumazenilo es un antagonista competitivo de los receptores de benzodiazepinas con cierta actividad agonista inversa. Causa náuseas, vómitos, dolores de cabeza y mareos. Para revertir la sedación consciente, la dosis intravenosa en bolo recomendada es de 0,2 mg, repetida hasta 1 mg. En caso de sobredosis, se administra una dosis intravenosa en bolo de 0,2 mg, seguida de 0,3 mg, luego 0,5 mg, hasta una dosis total de 3 mg. La dosis de perfusión continua es de 0,5–1,0 µg/kg/min .

Propofol

La acción del propofol está mediada por la subunidad β1 del receptor GABAA. Al activar el receptor GABAA, aumenta la conductancia de cloruro y resulta en hiperpolarización de la membrana postsináptica. El fármaco sufre metabolismo hepático y extrahepático. Es 4-hidroxilado a 2,6-diisopropil-1,4-quinol, que se excreta como conjugados de glucurónido y sulfato. La farmacocinética del propofol es independiente de la función hepática o renal. Su medio tiempo sensible al contexto depende mucho menos de la duración de la infusión en comparación con el tiopental, mientras que el del midazolam se encuentra entre los otros dos fármacos (fig. 1). La EC50 del propofol para evitar el movimiento es de 16 µg/ml y de 1,2 µg / ml para una orientación completa después de la recuperación.

Propofol disminuye el flujo sanguíneo cerebral, la presión intracraneal y la tasa metabólica cerebral. En dosis sedantes, aumenta la actividad de las ondas beta en el EEG. El propofol disminuye la contractilidad miocárdica y la resistencia vascular sistémica, y causa hipotensión. Causa bradicardia a través de una disminución en la afluencia de calcio y el tono simpático. Durante la sedación consciente producida por el propofol, el impulso respiratorio hipóxico disminuye en un 80%. Este efecto desaparece 30 minutos después de la interrupción de la perfusión. Las dosis que producen sedación profunda disminuyen el volumen minúsculo, aumentan el CO2 de marea final, causan obstrucción de las vías respiratorias y relajan el músculo liso de las vías respiratorias.

La dosis recomendada para la sedación endoscópica es de 10-40 mg seguida de dosis incrementales de 10-20 mg o 25-75 µg / kg / min. El efecto pico se obtiene en 1-2 minutos y la duración del efecto es de 4-8 minutos.

El fospropofol disódico es un profármaco de propofol soluble en agua con un perfil cinético privado de las altas concentraciones plasmáticas máximas que se producen después de la administración de propofol .

Ketamina

La ketamina actúa como antagonista no competitivo de los receptores NMDA dentro del sistema nervioso central, donde antagoniza el neurotransmisor excitador glutamato. También se une a los receptores opioides. La ketamina aumenta el flujo de salida simpático, aumentando así la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la presión arterial pulmonar y el gasto cardíaco. Deprime la respiración, los reflejos laríngeos y de las vías respiratorias en menor medida que otros anestésicos, y causa broncodilatación, salivación y náuseas y vómitos postoperatorios. Se han reportado alucinaciones auditivas y visuales durante la emergencia, inquietud, desorientación y sueños vívidos. Después de la operación, los pacientes deben mantenerse en una habitación bastante oscura sin estimulación. Para la sedación endoscópica, la dosis intravenosa inicial es de 0,5 mg / kg, que posteriormente se ajusta al efecto deseado. La duración del efecto es de 10-15 minutos .

Droperidol

El droperidol produce depresión del sistema nervioso central caracterizada por inmovilidad cataléptica y marcada tranquilidad aparente. Disminuye el flujo sanguíneo cerebral en un 40%. Puede causar efectos extrapiramidales, aprehensión, excitación, inquietud y síndrome neuroléptico maligno. Tiene poco efecto en el sistema respiratorio. Causa vasodilatación, disminuye la presión arterial, no tiene efecto sobre la contractilidad cardíaca y prolonga el segmento QTc. El droperidol está contraindicado en tirotoxicosis, feocromocitoma, enfermedad de Parkinson y prolongación del intervalo QTc. Se utiliza como antiemético en dosis de 0.625–1.25 mg. Para la sedación endoscópica, la dosis es de 1,25-2,5 mg i. v. con un inicio de acción de 3-10 min y una duración de acción de 3-6 h .

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