Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. El metilfenidato bloquea la recaptación de norepinefrina y dopamina en la neurona presináptica y aumenta la liberación de estas monoaminas en el espacio extraneuronal.

Electrofisiología cardíaca

A la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg, Focalin XR no prolonga el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante.

Absorción

Focalin XR produce un perfil bimodal de concentración plasmática-tiempo (es decir, 2 picos distintos con un intervalo de aproximadamente 4 horas) cuando se administra por vía oral a adultos sanos. La velocidad inicial de absorción de Focalin XR es similar a la de los comprimidos de Focalin, como lo demuestran los parámetros de velocidad similares entre las 2 formulaciones, es decir, la primera concentración máxima (Cmax1) y el tiempo hasta el primer pico (tmax1), que se alcanza en 1,5 horas (intervalo típico de 1 a 4 horas). El tiempo medio hasta el mínimo interpeak (tminip) es ligeramente más corto, y el tiempo hasta el segundo pico (tmax2) es ligeramente más largo para Focalin XR administrado una vez al día (aproximadamente 6,5 horas; rango, 4.De 5 a 7 horas) en comparación a Focalin comprimidos se administra en 2 dosis con 4 horas de diferencia (ver Figura 1), aunque los rangos observados son mayores para Focalin XR.

Focalin XR administrado una vez al día presenta una segunda concentración máxima más baja (Cmax2), concentraciones mínimas interpeak más altas (Cminip) y menos fluctuaciones máximas y mínimas que los comprimidos de Focalin administrados en 2 dosis separadas por 4 horas. Esto se debe a una absorción más temprana y prolongada de las perlas de liberación retardada (ver Figura 1).

La relación entre la media geométrica del AUC(0-inf) y la Cmax tras la administración de Focalina XR administrada una vez al día es de 1,02 y 0,86 respectivamente, con la misma dosis total de comprimidos de Focalina administrados en 2 dosis separadas por 4 horas. La variabilidad en la Cmax, la Cmin y el AUC es similar entre Focalin XR y los comprimidos de liberación inmediata de Focalin, con un intervalo de aproximadamente 3 veces en cada uno.

Aproximadamente el 90% de la dosis se absorbe tras la administración oral de metilfenidato racémico radiomarcado. Sin embargo, debido al metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta media del dexmetilfenidato cuando se administra en varias formulaciones fue del 22% al 25%.

Tras la administración de una dosis única, Focalin XR demostró una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de 5 mg a 40 mg.

Para los pacientes que no pueden tragar la cápsula, el contenido puede espolvorearse con puré de manzana y administrarse .

Distribución

Se desconoce la unión a proteínas plasmáticas del dexmetilfenidato; el metilfenidato racémico se une a las proteínas plasmáticas en un 12% a un 15%, independientemente de la concentración. El dexmetilfenidato muestra un volumen de distribución de 2,65 ± 1,11 L/kg.

Eliminación

Las concentraciones plasmáticas de dexmetilfenidato disminuyen monofásicamente tras la administración oral de Focalina XR. La semivida de eliminación terminal media del dexmetilfenidato fue de aproximadamente 3 horas en adultos sanos. Los pacientes pediátricos tienden a tener semividas ligeramente más cortas con medias de 2 a 3 horas. El dexmetilfenidato se eliminó con un aclaramiento medio de 0,40 ± 0.12 L / h / kg tras la administración intravenosa.

Metabolismo

En los seres humanos, el dexmetilfenidato se metaboliza principalmente a través de la desesterificación a ácido acético d-α-fenil-piperidina (también conocido como ácido d-ritalínico). Este metabolito tiene poca o ninguna actividad farmacológica. No hay interconversión in vivo al l-treo-enantiómero.

Excreción

Tras la administración oral de metilfenidato racémico radiomarcado en humanos, aproximadamente el 90% de la radiactividad se recuperó en la orina. El principal metabolito urinario del metilfenidato racémico (d,l-) fue el ácido d,l-ritalínico, responsable de aproximadamente el 80% de la dosis. La excreción urinaria del compuesto original representó el 0,5% de una dosis intravenosa.

Estudios en Poblaciones específicas

Pacientes de ambos sexos

Tras la administración de Focalin XR, el primer pico (Cmax1) fue de media un 45% superior en mujeres. El mínimo interpeak y el segundo pico también tendieron a ser ligeramente más altos en las mujeres, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, y estos patrones se mantuvieron incluso después de la normalización del peso.

Grupos raciales o étnicos

No hay suficiente experiencia con el uso de Focalin XR para detectar variaciones étnicas en la farmacocinética.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del dexmetilfenidato después de la administración de Focalina XR no se ha estudiado en pediatras menores de 18 años de edad. Cuando se examinó una formulación similar de metilfenidato racémico en 15 pacientes entre 10 y 12 años de edad, y en 3 pacientes con TDAH entre 7 y 9 años de edad, el tiempo hasta el primer pico fue similar, aunque el tiempo hasta el mínimo entre el pico y el tiempo hasta el segundo pico se retrasó y fue más variable en pacientes pediátricos en comparación con adultos. Después de la administración de la misma dosis a pacientes pediátricos y adultos, las concentraciones en pacientes pediátricos fueron aproximadamente el doble de las concentraciones observadas en adultos. Esta mayor exposición se debe casi por completo al menor tamaño corporal, ya que no se observan diferencias relevantes relacionadas con la edad en los parámetros farmacocinéticos del dexmetilfenidato (es decir, aclaramiento y volumen de distribución) después de la normalización de la dosis y el peso.

los Pacientes con insuficiencia Renal

no Hay experiencia con el uso de Focalin XR en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el aclaramiento renal no es una vía importante de eliminación de metilfenidato, se espera que la insuficiencia renal tenga poco efecto sobre la farmacocinética de Focalina XR.

los Pacientes con insuficiencia Hepática

no Hay experiencia con el uso de Focalin XR en pacientes con insuficiencia hepática.

Estudios de interacción farmacológica

El metilfenidato no se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) en un grado clínicamente relevante. No se espera que los inductores o inhibidores de CYPs tengan un impacto relevante en la farmacocinética del metilfenidato. Por el contrario, los enantiómeros d y l de metilfenidato no inhibieron de manera relevante CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A. Clínicamente, la administración concomitante de metilfenidato no aumentó las concentraciones plasmáticas de desipramina, sustrato del CYP2D6.