Información del artículo

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS ANTICONVULSIVOS: UNA REVISIÓN

HTML Texto Completo

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS ANTICONVULSIVOS: Una REVISIÓN

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur y Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (c. G.), India

Rungta College of Pharmaceutical Sciences And Research 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.),India

RESUMEN:La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por una descarga eléctrica excesiva en el cerebro, que causa convulsiones. La estrategia terapéutica para contrarrestar la epilepsia implica reducir la excitabilidad neuronal a través de diferentes vías mecanicistas. La mayoría de las terapias utilizadas actualmente en el tratamiento de la epilepsia están dirigidas al bloqueo de los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje o a la potenciación de la neurotransmisión mediada por ácido gamma amino butírico (GABA), con poco enfoque en los canales iónicos de potasio dependientes de voltaje, a pesar de que estos canales tienen un papel importante en el control de todos los aspectos de la excitabilidad neuronal. Se ha notificado que la alteración funcional del canal potencial, ya sea por mutación o inhibición, da lugar a epilepsia.

Palabras clave:Epilepsia,GABA,

Medicamentos antiepilépticos,

Convulsiones

INTRODUCCIÓN:La epilepsia es un trastorno neurológico crónico común caracterizado por convulsiones recurrentes no provocadas. Estas convulsiones son signos y/o síntomas transitorios de actividad neuronal anormal, excesiva o sincrónica en el cerebro. Alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo tienen epilepsia al mismo tiempo 1. La epilepsia generalmente se controla, pero no se cura, con medicamentos, aunque se puede considerar la cirugía en casos difíciles. Sin embargo, más del 30% de las personas con epilepsia no tienen control de las convulsiones, incluso con los mejores medicamentos disponibles. No todos los síndromes de epilepsia duran toda la vida, algunas formas se limitan a etapas particulares de la infancia. La epilepsia no debe entenderse como un trastorno único, sino más bien como un grupo de síndromes con síntomas muy divergentes, pero que involucran actividad eléctrica anormal episódica en el cerebro 2, 3, 4.

Tipos de crisis epilépticas: Los numerosos tipos de crisis epilépticas se definen y agrupan más comúnmente de acuerdo con un esquema propuesto por la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) en 1981. Es importante distinguir entre los tipos de convulsiones, ya que los diferentes tipos de convulsiones pueden tener diferentes causas, pronóstico y tratamientos 5.Clasificación internacional de tipos de convulsiones (1981): Esta clasificación se basa en la observación (clínica y EEG) más que en la fisiopatología o anatomía subyacentes.

1. Convulsiones parciales (Término anterior: convulsiones focales)
2. Convulsiones parciales simples: La conciencia no es afectada-

• Con signos motores
• Con síntomas sensoriales
• Con autonómica síntomas o signos
• Con síntomas psíquicos

1. las convulsiones parciales Complejas: la Conciencia está alterada (Mayores en términos: convulsiones en el lóbulo temporal o psicomotoras)

• De inicio parcial simple, seguido de deterioro de la conciencia
• Con deterioro de la conciencia al inicio

1. Convulsiones parciales que evolucionan a convulsiones secundarias generalizadas

• Convulsiones parciales simples que evolucionan a convulsiones generalizadas
• Convulsiones parciales complejas que evolucionan a convulsiones generalizadas
• Convulsiones parciales simples que evolucionan a convulsiones parciales complejas que evolucionan a convulsiones generalizadas

1. Convulsiones generalizadas:
2. Convulsiones de ausencia (Término anterior: petit mal)
3. Crisis mioclónicas
4. Crisis clónicas
5. Crisis tónicas
6. Crisis tónico-clónicas (término más antiguo: gran mal)
7. Crisis atónicas
8. Crisis epilépticas no clasificadas: En términos de su origen en el cerebro, las crisis pueden describirse como parciales (focales) o generalizadas. Las convulsiones parciales solo afectan a una parte localizada del cerebro, mientras que las convulsiones generalizadas afectan a la totalidad de ambos hemisferios. El término generalización secundaria se puede usar para describir una convulsión parcial que luego se propaga a toda la corteza y se generaliza. Si bien la mayoría de las convulsiones se pueden dividir cuidadosamente en parciales y generalizadas, existen algunas que no encajan. Por ejemplo: la convulsión puede generalizarse solo dentro de un hemisferio. Alternativamente, puede haber muchos puntos focales (convulsiones multifocales) que se distribuyen en un patrón simétrico o asimétrico.

• Típico de las crisis de ausencia

• crisis de ausencia Atípica

• Parcial Convulsiones: las convulsiones Parciales pueden ser subdivididas en simples y complejos convulsiones. Esto se refiere al efecto de tal convulsión en la conciencia; las convulsiones simples no causan interrupción de la conciencia (aunque pueden causar distorsiones sensoriales u otras sensaciones), mientras que las convulsiones complejas interrumpen la conciencia en diversos grados. Esto no significa necesariamente que la persona que experimenta este tipo de convulsiones caiga inconsciente (como un desmayo).

Por ejemplo, una convulsión parcial compleja puede implicar la repetición inconsciente de acciones simples, gestos o declaraciones verbales, o simplemente una mirada en blanco y un aparente no darse cuenta de la ocurrencia de la convulsión, seguido de ningún recuerdo de la convulsión. Otros pacientes pueden reportar una sensación de visión de túnel o disociación, lo que representa una disminución de la conciencia sin pérdida total de la conciencia. Sin embargo, otros pacientes pueden realizar acciones complicadas, como viajar o ir de compras, mientras se encuentran en medio de una convulsión parcial compleja.

Los efectos de las convulsiones parciales pueden depender bastante del área del cerebro en la que están activas. Por ejemplo, una convulsión parcial en áreas involucradas en la percepción puede causar una experiencia sensorial particular (por ejemplo, la percepción de un aroma, música o destellos de luz), mientras que, cuando se centra en la corteza motora, una convulsión parcial puede causar movimiento en grupos particulares de músculos. Este tipo de convulsiones también puede producir pensamientos particulares o imágenes visuales internas o incluso experiencias que pueden ser distintas pero no fáciles de describir. Se sabe que las convulsiones centradas en los lóbulos temporales producen experiencias místicas o extáticas en algunas personas. Estos pueden resultar en un diagnóstico erróneo de psicosis o incluso esquizofrenia, si no se tienen en cuenta otros síntomas de convulsiones y no se realizan otras pruebas. Desafortunadamente para las personas con epilepsia, los medicamentos antipsicóticos recetados sin anticonvulsivos en este caso pueden reducir aún más el umbral convulsivo y empeorar los síntomas.

Cuando los efectos de una convulsión parcial aparecen como una «señal de advertencia» antes de una convulsión mayor, se conocen como aura: con frecuencia, una convulsión parcial se propaga a otras partes del cerebro y eventualmente se generaliza, lo que resulta en una convulsión tónico-clónica. La experiencia subjetiva de un aura, al igual que otras convulsiones parciales, tenderá a reflejar la función de la parte afectada del cerebro.

• Convulsiones generalizadas:
• Las convulsiones generalizadas se pueden clasificar en varias categorías, dependiendo de sus efectos en el comportamiento:
• Las convulsiones de ausencia implican una interrupción de la conciencia en la que la persona que experimenta la convulsión parece quedar vacía y no responde durante un corto período de tiempo (generalmente hasta 30 segundos). Puede producirse una ligera contracción muscular.
• Las convulsiones mioclónicas implican una contracción muscular extremadamente breve (< 0,1 segundos) y pueden provocar movimientos bruscos de músculos o grupos musculares.
• Las convulsiones clónicas son mioclonias que se repiten regularmente a una velocidad típicamente de 2-3 por segundo.
• Las convulsiones tónico-clónicas implican una contracción inicial de los músculos (fase tónica) que puede implicar morderse la lengua, incontinencia urinaria y ausencia de respiración. Esto es seguido por contracciones musculares rítmicas (fase clónica). Este tipo de crisis epiléptica suele ser lo que se conoce cuando se usa coloquialmente el término «ataque epiléptico».
• Las convulsiones atónicas implican la pérdida del tono muscular, lo que hace que la persona se caiga al suelo. Estos a veces se llaman «ataques de caída», pero deben distinguirse de los ataques de aspecto similar que pueden ocurrir en narcolepsia o cataplejía.
• Convulsiones continuas: El estado epiléptico se refiere a la actividad convulsiva continua sin recuperación entre convulsiones sucesivas. Cuando las convulsiones son convulsivas, se trata de una afección potencialmente mortal y se debe llamar de inmediato a asistencia médica de emergencia si se sospecha. Una convulsión tónico-clónica que dure más de 5 minutos (o dos minutos más que las convulsiones habituales de una persona determinada) generalmente se considera motivo para llamar a los servicios de emergencia.

La epilepsia partialis continua es un tipo raro de convulsión motora focal (manos y cara) que se repite cada pocos segundos o minutos durante períodos prolongados (días o años). Por lo general, se debe a accidentes cerebrovasculares en adultos y procesos inflamatorios corticales focales en niños (encefalitis de Rasmussen), posiblemente causados por infecciones virales crónicas o procesos autoinmunes 6, 7, 8, 9, 10.

Clasificación 11:

• Según la Clasificación Química:

1. Barbitúrico: Fenobarbitona, Mefhobarbitona
2. Hidantoinas: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepinas, Vigabatrina, Tiagabina.

(iii) Fármacos con múltiples mecanismos de acción: Valproato sódico, Gabapentina, Felbamato, Topiramato.

(iv) Fármacos con mecanismo de acción desconocido: Levetiracetam.

Mecanismo de Acción: El Mecanismo de Acción de los medicamentos antiepilépticos (DEA) aún no se entiende completamente, pero estos ayudarán en el control de los síntomas, es decir, la supresión de las convulsiones. Se cree que los DEA actúan sobre diversos objetivos moleculares para modificar selectivamente la excitabilidad de las neuronas de modo que la activación relacionada con las convulsiones pueda bloquearse sin perturbar la actividad no epiléptica que sirve de señal normal entre neurons.At los niveles celulares, se reconocen tres mecanismos básicos, modulación de canales iónicos dependientes de voltaje (Na+, Ca2+, K+), mejora de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA y atenuación de la transmisión excitatoria. La actividad de los canales iónicos es importante para la señalización. El flujo de entrada y salida de iones está controlado por la permeabilidad diferencial y la compuerta de los canales iónicos. Los canales Na+ y Ca2 + son importantes para mediar la excitación, mientras que la apertura de los canales K+ y Cl puede promover la inhibición 12, 13, 14, 15.

Dianas para la acción de fármacos antiepilépticos: Los canales iónicos dependientes del voltaje son las dianas moleculares de una serie de fármacos anticonvulsivos químicamente diferentes. Estos canales iónicos incluyen canales de Sodio, Calcio y potasio.

• Canales iónicos:
  • Canales Na+ : El flujo de cationes a través de la superficie y las membranas celulares internas se controla a través de canales iónicos dependientes de voltaje. El canal neuronal Na+ tiene una estructura de subunidades múltiples que forma un poro selectivo de voltaje dependiente de Na+ a través de la membrana plasmática. La estructura de la proteína sufre alteraciones conformacionales en respuesta a cambios en el potencial de membrana, regulando la conductancia a través del poro intrínseco. La subunidad Α es el principal componente estructural del canal neuronal Na+. En el cerebro de los mamíferos, la subunidad α se asocia con dos subunidades auxiliares β1 y β2. Las subunidades β no son necesarias para la actividad básica del canal Na+. En los potenciales de membrana normales, la mayoría de los canales Na+ existen en un estado cerrado y en reposo. Tras la despolarización, el canal se activa, facilitando el flujo iónico. A partir de entonces, el canal Na+ entra en un estado inactivo, desde el cual no se vuelve a activar fácilmente. La repolarización de la membrana neuronal convierte rápidamente el canal a un estado duradero, desde el cual puede responder a despolarizaciones posteriores 16, 17.canales Ca2+: Los canales iónicos dependientes de voltaje son los analógicos de los canales Na+. La subunidad α del canal Ca2 + es el homólogo de la subunidad α1 del canal Na+. Forma el poro de canal sensible Ca2 +y confiere dependencia de voltaje. De acuerdo con el potencial de membrana, los canales Ca2+ se clasifican en umbral bajo o alto. El canal Ca2 + tipo T de umbral bajo se expresa predominantemente en neuronas de relé talamocorticales, y se cree en la generación de la descarga rítmica de pico y onda de 3 Hz que es característica de las convulsiones de ausencia generalizada.Los canales de Ca2 + de umbral alto están subclasificados por sus propiedades farmacológicas en tipos L, N, P, Q y R estos canales se distribuyen por todo el sistema nervioso en dendritas, cuerpos celulares y terminales nerviosas. Los canales de tipo N, P y Q, en particular, se han implicado en el control de la liberación de neurotransmisores en la sinapsis. Muchos DEA actúan bloqueando el canal Ca2 + sensible al voltaje para contribuir con fármacos antiepilépticos 18.
  • Canales K+ : Los canales K + son de naturaleza tetramérica de grandes complejos proteicos y sus monómeros están estructural y genéticamente relacionados con los canales Na+ y Ca+ a través de las subunidades α y α1, respectivamente. Canales K + involucrados en la excitación. Son responsables de la repolarización de la membrana plasmática del canal Na+. La activación directa de los canales K+ dependientes del voltaje hiperpolariza la membrana neuronal y limita la activación del potencial de acción. En consecuencia, los activadores del canal K + tienen efectos anticonvulsivos en algunos modelos experimentales de convulsiones, mientras que los bloqueadores del canal K + precipitan convulsiones. La potenciación de corrientes de canal K+ sensibles a la tensión puede ser un objetivo importante para el desarrollo futuro de DEA 19.inhibición mediada por ácido γ-aminobutírico: el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC de los mamíferos. Se reconoce ampliamente que el deterioro de la función del GABA provoca convulsiones, mientras que la facilitación tiene un efecto anticonvulsivo. El GABA se sintetiza en neuronas gabaérgicas, por la acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa. GABA juega un papel importante en el control de la actividad excitatoria mediada por glutamato dentro de la corteza, así como la producción excitatoria de la corteza. Hay dos subtipos de receptores GABA, designados GABAA y GABAB y el recientemente caracterizado GABAC. Los receptores de GABAA se localizan predominantemente en membranas postsinápticas y participan en la neurotransmisión rápida. Pertenece a la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligandos y responde a la unión de GABA aumentando la conductancia Cl, lo que resulta en hiperpolarización neuronal. Los receptores GABAB están vinculados a la proteína G, cuya activación conduce a un aumento de la conductancia K+.

  El receptor GABAA es parte del canal controlado por el transmisor que consta de cinco subunidades que abarcan membranas que forman el poro a través del cual los iones cloruro ingresan a la neurona postsináptica después de la ocupación del receptor GABAA. Cada una de las cinco subunidades a su vez consta de cuatro dominios transmembranespanning distintos. Tesis subunidades que forman el ionóforo, han sido designados α, β, γ, δ y ρ, y cada; con la excepción de δ, tienen múltiples isoformas, hay seis subunidades a (al-α6), cuatro subunidades β ((β1~β4), tres subunidades y (γ1-γ3), una única subunidad δ, así como dos subunidades ρ (pl-ρ2), con la última que parece estar localizada en la retina.

  Los transportes de GABA ubicados en las terminaciones nerviosas presinápticas y las células gliales terminan la acción sináptica del GABA. Se han identificado cuatro proteínas transportadoras de GABA (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1). La actividad del transportador de GABA requiere gradientes de Na+ y Cl de transmembrana para el transporte de GABA 20, 21.Receptor Mediado por glutamato: El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro de los mamíferos. La inyección focal de glutamato induce convulsiones en animales y se observa sobreactivación de la transmisión glutamatérgica o propiedades anormales del receptor de glutamato en ciertos modelos experimentales de convulsiones y síndromes de epilepsia humana.El glutamato ejerce sus efectos farmacológicos sobre varios receptores. La absorción de glutamato glial es de importancia principal, las células gliales convierten el glutamato en glutamina por la «acción de la enzima glutamina sintetasa». La glutamina se transfiere posteriormente a las neuronas glutamatérgicas, completando el ciclo.

Al igual que los receptores GABA, los receptores ionotrópicos de glutamato se componen de varias combinaciones de subunidades que forman matrices tetraméricas y pentaméricas. Se clasifican en tres subtipos específicos, ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-iso-xazol-4-propiónico (AMPA), kainato y N-metil-D-aspartato (NMDA), que forman canales iónicos dependientes de ligandos, permeables al Na+ y, dependiendo del subtipo y la composición de la subunidad, iones Ca2+.El receptor NMDA se distingue además por tener glicina como coagonista. Los subtipos AMPA y kainato del receptor de glutamato están implicados en la neurotransmisión excitatoria rápida, mientras que el receptor NMDA, quiescente al potencial de membrana en reposo, es reclutado durante períodos de despolarización prolongada 22, 23.

Modulación de canales iónicos por fármacos antiepilépticos 24, 25:

• Fenitoína: La fenitoína (PHT) se sintetizó como un análogo de barbitúricos, pero se dejó de lado debido a una pobre propiedad sedante. Se ha convertido en el tratamiento de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas. La HTP ejerce su efecto anticonvulsivo principalmente por una acción sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje. La HTP inhibe la cocción repetitiva de alta frecuencia de una manera dependiente del voltaje, con una limitación de la cocción aumentada después de la despolarización y eliminada por hiperpolarización. Esto se logra prolongando el estado inactivado del canal neuronal Na+ sensible al voltaje que rige el período refractario de la neurona. Como resultado, las descargas de alta frecuencia se inhiben con poco efecto en las descargas normales de baja frecuencia, lo que permite que los canales Na+ se recuperen incluso cuando la inactivación se prolonga. También se ha informado que la HTP bloquea los canales de Ca2 + activados por alto voltaje para atenuar la liberación de glutamato y, paradójicamente, para reducir la corriente K+.

• Carbamazepina: La carbamazepina (CBZ) es ampliamente utilizada en el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas y químicamente relacionada con los antidepresivos tricíclicos. CBZ modifica las convulsiones de electroshock máximas, así como eleva el umbral a PTZ y convulsiones de electroshock. Aunque su acción sobre los canales Na+ (prolongación del estado inactivado) tiene una mayor constante de velocidad de unión. La inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica también se ha implicado en el mecanismo de acción de la CBZ. Inhibe el aumento de Ca2 + libre intracelular inducido por NMDA y glicina en células granulares cerebrales de ratas y bloquea la liberación inducida por veratrina de glutamato endógeno.

• Lamotrigina: Lamotrigina (LTG) es un nuevo DEA, es un derivado de LTG es un derivado de la feniltriazina del grupo de antagonistas del ácido fólico. La acción principal de LTG es el bloqueo de los canales de sodio. LTG actúa pre y postsinápticamente. Presinápticamente, inhibe la liberación de neurotransmisores, entre ellos los aminoácidos excitadores Glu y Aspartato. Postsinápticamente, disminuye la excitabilidad de las neuronas como otros bloqueadores anticonvulsivos de los canales de sodio. Además de inhibir la conductancia de sodio, LTG puede reducir las corrientes de calcio activadas de alto voltaje. LTG es un agente antiepiléptico de amplio espectro. Inicialmente se encontró útil como terapia adicional en casos refractarios de convulsiones parciales y TCG, ahora también se ha demostrado eficaz en monoterapia.

• Oxcarbazine: La oxcarbazepina (OXC) es un DEA relativamente nuevo, en su estructura está estrechamente relacionada con la CBZ Las sustituciones cetogénicas en las posiciones 10 y 11 del núcleo de dibenzazepina no afectan el perfil terapéutico del fármaco en comparación con la CBZ, pero resultan en una biotransformación alterada y una mejor tolerabilidad. Al igual que CBZ y PHT, OXC inhibe los canales rápidos de sodio dependientes de voltaje. En particular, su efecto dependiente de la frecuencia le da a la sustancia una importancia especial en las convulsiones. Por otra parte, en contraste con CBZ; OXC también tiene influencias favorables en los canales de potasio, canales de calcio.

• Etosuximida: La etosuximida( ESM) se ha utilizado en el tratamiento de las crisis de ausencia generalizadas. La acción más destacada de la ESM es el antagonismo de las convulsiones clónicas inducidas por PTZ a dosis que no producen ninguna otra acción disrenable. La acción primaria parece ejercerse sobre el sistema talamocortical que está involucrado en la generación de convulsiones de ausencia. El electrocardiograma en ausencia presenta características de ritmo de pico y onda de 3 Hz bilateralmente sincrónico generado por la oscilación de impulsos entre el tálamo y la neocórtex a través de conexiones sinápticas reverberatorias. Las neuronas talámicas exhiben una corriente prominente ‘ T ‘ (transitoria) que es una corriente Ca2+ de umbral bajo( debido al flujo interno de Ca2+ a través de canales T tipo Ca2+) que actúa como marcapasos y amplifica los picos repetitivos.

• Zonasamida: La zonasamida (ZNS) es un bencisoxazol con una cadena lateral de sulfonamida. Las principales acciones de ZNS son el bloqueo de los canales de sodio, la reducción de las corrientes de calcio de tipo T dependientes del voltaje y la disminución de la excitación sináptica inducida por Glu. También bloquea corrientes de Ca2 + tipo T de umbral bajo, lo que puede explicar sus efectos anti-ausencia. El ZNS también inhibe la anhidrasa carbónica, aunque se cree que esta acción es demasiado débil para contribuir a su efecto antiepiléptico.

Potenciación del ácido y-aminobutírico por fármacos antiepilépticos 26, 27, 28:

• Fenobarbital: El fenobarbital (PB) fue el primer antiepiléptico eficaz introducido en 1912. El BP todavía se prescribe comúnmente en todo el mundo para la epilepsia, aunque sus efectos secundarios cognitivos y conductuales han limitado su uso, particularmente en el mundo desarrollado. El mecanismo de acción del PB se debe a que la activación alostérica del receptor de GABAA conduce al aumento de la duración de la apertura del canal Cl, sin afectar la frecuencia de apertura o la conductancia del canal. Se han notificado mecanismos adicionales de acción barbitúrica, incluido el bloqueo de canales Ca2+ activados por alto voltaje y un efecto inhibidor sobre el subtipo AMPA/kainato de glutamato.

• Benzodiacepinas: Muchos números de BZD se comercializan actualmente en el mundo. Los DEA más utilizados son el Diazepam, el Lorazepam, el Clobazam y el Clonazepam. Estos BZD antiepilépticos tienen eficacia en las epilepsias generalizadas parciales e idiopáticas y en las epilepsias agudas. Los BZD se unen a la subunidad α del receptor GABAA, uniéndose con estos resultados en la activación del receptor, lo que conduce al aumento de la frecuencia de apertura del canal Cl sin afectar la duración o la conductancia del canal.

Los BZD son incapaces de activar el receptor GABAA directamente en ausencia de GABA como en los barbitúricos. El aumento de la inhibición gabaérgica en el tálamo puede dar lugar a la desactivación de los canales Ca2+ de tipo T, desencadenando una fuerte explosión de umbral bajo y mejorando el desarrollo de la rítmicidad talamocortical que es característica de las convulsiones de ausencia.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) se convirtió en el primero de la nueva generación de DEA con licencia en el Reino Unido. Fue aprobado inicialmente como terapia adyuvante para crisis parciales con o sin generalización secundaria. Es un inhibidor de la GABA-transaminasa, la enzima que degrada el GABA. La acción anticonvulsivante puede deberse al aumento de la concentración de GABA sináptico. Suprime el electroshock máximo y las convulsiones encendidas, y es eficaz en muchos pacientes con epilepsia refractaria, especialmente convulsiones parciales con o sin generalización.

• Tiagabina: La tiagabina (TGB) es un DEA novedoso, recientemente licenciado ampliamente para el tratamiento complementario de convulsiones parciales con o sin generalización secundaria. La TGB inhibe la captación de GABA en las membranas sinaptosomales, las neuronas y las células gliales. Tiene una afinidad mayor (2,5 veces) por la captación glial que por la neuronal. TGB tiene una acción selectiva en el transportador GAT-1 GABA, con poca o ninguna actividad en GAT-2, GAT-3 o BGT-1.La TGB potencia la inhibición neuronal mediada por el GABA al deprimir el transportador GABA GAT 1, que elimina el GABA liberado sinápticamente en las neuronas y las células gliales. El electroshock máximo y las convulsiones encendidas se suprimen.

los Medicamentos Antiepilépticos con múltiples mecanismos de acción:

• Valproato de sodio: Es un ácido carboxílico alifático de cadena ramificada con una acción anticonvulsiva de amplio espectro. Es más potente para bloquear las convulsiones PTZ. El valproato parece actuar por múltiples mecanismos: (a) Prolongación dependiente de la frecuencia similar a la fenitoína de la inactivación del canal Na+, (b) Atenuación débil de la corriente ‘T’ mediada por ca2+, (c) Aumento de la liberación de inhibidores transmisor GABA inhibiendo la degradación, así como probablemente aumentando su síntesis a partir del ácido glutámico. Los efectos antiepilépticos más precisos que ejerce aún no se han determinado de forma concluyente. El AVA también puede bloquear los canales Ca2 + de tipo T de una manera similar a lo que se informó para ESM. Tal efecto explicaría su eficacia contra las crisis de ausencia generalizadas. Sin embargo, la reducción de las corrientes de Ca2+ tipo T observada con AVA en neuronas aferentes primarias de rata es modesta y requiere concentraciones de fármacos relativamente altas.

• Gabapentina: La gabapentina (GBP) es un compuesto novedoso, relacionado estructuralmente con el GABA, que es eficaz en el tratamiento complementario de convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria. Este derivado lipofílico de GABA se cruza al cerebro y aumenta la liberación de GABA, pero no actúa como agonista en el receptor de GABAA. La gabapentina se considera un primer medicamento ine para el dolor debido a la neuropatía diabética y la neuralgia posterapéutica también tiene algún efecto profiláctico en la migraña. Los primeros esfuerzos para identificar el mecanismo de acción de la GBP propusieron una interacción con el sistema de transporte de L-aminoácidos, lo que resultó en alteraciones en las concentraciones citosólicas y extracelulares de varios aminoácidos, incluyendo L-leucina, L-valina y L-fenilalanina.

• Felbamato: El felbamato (FBM) es un dicromato aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para las convulsiones parciales. Se cree que el FBM es el primer DEA eficaz con acción directa sobre el subtipo NMDA de receptor de glutamato. Inhibe los aumentos estimulados por NMDA / glicina en Ca2 + intracelular, reduce las corrientes internas evocadas por la aplicación de NMDA a neuronas estriadas y bloquea los potenciales excitatorios postsinápticos mediados por el receptor NMDA.Evidencia considerable sugiere que la MBF interactúa con el sitio de reconocimiento de glicina insensible a la estricnina en el complejo receptor NMDA.El FBM inhibe la unión de antagonistas de la glicina de alta afinidad en este sitio y sus efectos anticonvulsivos en varios modelos experimentales son bloqueados por la glicina y los compuestos sintéticos del sitio de la glicina.

• Topiramato: Topiramato (TPM) el derivado del sulfamato es activo contra las convulsiones de inicio parcial y generalizadas en humanos. TPM es una sustancia anticonvulsiva de nuevo desarrollo aprobada para su uso desde 1998. Se caracteriza por un complejo mecanismo de acción. TPM tiene un amplio espectro de acción que modula los canales de sodio activados por voltaje y la afluencia de cationes a través de los canales receptores AMPA y KA. Otros mecanismos de acción son la potenciación de las corrientes mediadas por los receptores GABAA y la inhibición de las isoenzimas de anhidrasa carbónica. El TPM también inhibe la anhidrasa carbónica, aunque, al igual que el ZNS, no se cree que este efecto contribuya a su acción antiepiléptica.

Fármacos Antiepilépticos con Mecanismos de Acción Desconocidos 28, 29, 30:

• Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) es un anticonvulsivo de nuevo desarrollo que ha sido aprobado para usos clínicos. LEV es una pirolidina, S-enantiómero del análogo etílico del piracetam, un agente nootrópico ampliamente utilizado en los ancianos. Se ha informado de que la proteína de la vesícula sináptica SV2A con una masa de aproximadamente 90 kDa es el lugar de unión específico del LEV. Esto sugiere, junto con la fuerte correlación entre las afinidades de unión de LEV y derivados de LEV y sus potencias anticonvulsivas, que el LEV actúa modulando la función exocitólica de SV2A. Por lo tanto, LEV posiblemente aumenta la liberación de neurotransmisor inhibitorio. LEV posee un mecanismo de acción presináptico distinto al de los otros DEA. LEV y LTG fueron capaces de reducir tanto la amplitud como la duración de la PDSs, así como la elevación concomitante de Ca2+ intracelular de forma dependiente de la concentración. A altas concentraciones, más allá de la relevancia terapéutica, el LEV indujo una pequeña reducción de la amplitud máxima y una prolongación de la fase de desintegración de las corrientes controladas por GABA. Otros trabajos experimentales indicaron que esta sustancia no modifica las funciones celulares básicas ni las neurotransmisiones normales 31.

CONCLUSIÓN: Según la definición, las epilepsias son el grupo de trastornos. Existe una necesidad inmediata de comprender completamente el mecanismo de acción de cada DEA individualmente para comprender la fisiología de la trayectoria de las convulsiones y para el mejor tratamiento de las epilepsias. A partir de la evidencia actualmente disponible basada en datos evaluados, se puede concluir que GBP, LEV, LTG. Se encontró que OXC, PGB, TPM, TGB y ZNS eran apropiados para el tratamiento complementario de las crisis parciales refractarias. En adultos, también se pueden usar GBP, LEV, LTG, OXC y TPM, para el tratamiento de convulsiones parciales refractarias en niños.

El mecanismo de acción de los fármacos anticonvulsivos sobre el receptor GABA postsináptico son Barbitúricos, Benzodiazepinas, Vigabatrina, Valproato de Sodio, Gabapentina, Tiagabina, o por inhibición de la acción sobre los canales iónicos sensibles al voltaje son Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, o por inhibición de la corriente de calcio tipo » T » son Etosuximida, Trimetadiona y Valproato de Sodio. El futuro del tratamiento de las epilepsias se centra en el mecanismo de acción de los fármacos individuales y en el paciente.Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., Actividad anticonvulsiva de los inhibidores de la captación de GABA y sus profármacos tras la administración central o sistémica. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.