La Distribución de los Perfiles Específicos de Edad del PSA en hombres Irlandeses Sanos entre 20 y 70 años

Resumen

Antecedentes. Se estima que Irlanda tiene la tasa de incidencia de cáncer de próstata (Pca) más alta de Europa en 2006, que aumentará en un 275% para 2025. El objetivo de este estudio fue determinar los valores de corte del PSA en diferentes grupos de edad de pacientes varones sanos sin Pca. Método. 660 hombres de un programa piloto de salud masculina, de edades comprendidas entre los 18 y los 67 años, habían sido sometidos a pruebas de PSA. Los hombres se agruparon en 8 grupos de edad a intervalos de 5 años: 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, y 64-70. Resultado. La regresión lineal demuestra una velocidad del PSA de 0,024 ng / ml / año. El intervalo de confianza del 95% muestra una línea casi plana de los valores del PSA entre los 20 y los 50 años de edad y aumenta después. Cuando se transforma logarítmicamente, el PSA se correlaciona altamente con los valores esperados de la distribución normal (0,98). Un polinomio fraccional cuantil modelo de regresión se utiliza para predecir la mediana y el percentil 95 para los PSA como sigue: 30-34 (0.73, 1.57), 35-39 (0.71, 1.65), 40-44 (0.73, 1.85), 45-49 (0.78, 2.17), 50-54 (0.88, 2.63), 55-59 (1.01, 3.25), 60-64 (1.20, 4.02), y 64-70 (1.43, 4.96). Conclusion. Las concentraciones de PSA son similares a las de otros grupos raciales, pero no tan altas como las de los caucásicos estadounidenses hasta los 65 años. Estos datos definen el PSA previsto para la población irlandesa y proporcionan una referencia para futuros programas de detección.

1. Introducción

El cáncer de próstata (PCa) es el cáncer potencialmente mortal diagnosticado con mayor frecuencia entre los hombres en muchos países industrializados. Se estima que Irlanda tuvo la tasa de incidencia de PCa más alta de Europa en 2006 y se espera que la incidencia haya aumentado un 275% entre 2000 y 2025, dadas las tendencias actuales y el envejecimiento de nuestra población. Por el contrario, se estima que la tasa de mortalidad por PCa entre los hombres irlandeses es la décima más alta de Europa .

El antígeno prostático específico (PSA) es una serina esterasa, producida casi exclusivamente por el epitelio prostático . Su uso como marcador tumoral se ha establecido durante más de veinte años . Sin embargo, no es específico para el PCa y tiene una alta tasa de falsos positivos cuando se usa como herramienta de detección .

El límite superior normal del PSA, 4,0, no siempre es preciso para todas las edades . En los artículos se ha sugerido que los valores de corte específicos por edad para la detección del PSA se comparan mejor que el corte único que se usa actualmente de 4,0 ng/ml . El PSA puede aumentar con la hiperplasia prostática; por lo tanto, se esperaría que la concentración del PSA fuera más baja en los hombres más jóvenes. El corte único que se usa actualmente de 4,0 ng / ml subestima el riesgo de cáncer en pacientes más jóvenes y también puede dar lugar a biopsias innecesarias en hombres mayores con hiperplasia prostática benigna . Sin embargo, hay controversia en torno a esta definición de la concentración normal de PSA, más recientemente en el Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), que demostró que 17% de los hombres con PSA <2,0 ng/ml albergaban PCa (11,8% eran de grado alto) .

Los rangos de referencia específicos por edad para el PSA se presentaron por primera vez en una población comunitaria de 471 hombres blancos estadounidenses sanos por Oesterling . Existe una preocupación creciente por la aplicabilidad general de esos rangos de referencia. Las diferentes razas tienen sus propios rangos de referencia debido a la influencia de las diferencias geográficas y étnicas . Estudios similares han presentado varios grupos diferentes de hombres , pero no se ha realizado ningún estudio a gran escala en hombres irlandeses.

Irlanda es un país con una población mayoritariamente homogénea de origen celta con una tasa de inmigración tradicionalmente baja y se beneficiaría de la evaluación de su perfil particular de PSA. Hasta ahora, hemos estado utilizando rangos de PSA establecidos internacionalmente basados en el estudio de ovarios .

Para optimizar la aplicación de la prueba de PSA en Irlanda, este estudio se realizó para determinar los valores de corte en diferentes grupos de edad con base en la evaluación clínica de un gran número de pacientes varones sanos sometidos a exámenes de salud sin diagnóstico de PCa.

2. Materiales y métodos

Como parte de un programa piloto de promoción de la salud urológica, se invitó a todos los empleados varones de un banco multibrancario a someterse a exámenes de detección. Esto fue anunciado a los 5000 empleados del banco utilizando el sistema intranet. En un plazo de 24 horas, se cerró el reclutamiento de 660 sujetos, entre 18 y 67 años de edad. Todos los pacientes no presentaron evidencia clínica de ACP. Esto se evaluó mediante cuestionario y examen rectal digital.

Los hombres se agruparon en 8 grupos de edad a intervalos de 5 años: 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, y 64-70. Se recogieron muestras de sangre de cada paciente y se midió el PSA total utilizando un analizador de marcadores tumorales, utilizando el ensayo IMx (Abbot Laboratories, Chicago).

Todos los datos se anonimizaron, pero se vincularon con un identificador de paciente y se almacenaron de forma segura en el departamento de Urología en un ordenador protegido con contraseña.

3. Análisis estadístico

Los datos se analizaron utilizando la versión 7 de Stata. Debido a que el enfoque del análisis se centró en la determinación de valores de referencia para la población, se utilizó la regresión de cuantiles, tal como se implementó en el procedimiento qreg de Stata. A diferencia de la regresión de mínimos cuadrados convencional, que predice el valor medio de la variable de interés, la regresión de cuantiles se puede usar para predecir un percentil específico. En este caso, elegimos la mediana y el percentil 95 como la información más útil sobre la distribución del PSA por edad en la población irlandesa. Se utilizaron modelos de regresión polinómica fraccionada para permitir que la relación entre la edad y el PSA se apartara de la linealidad, utilizando un algoritmo desarrollado originalmente por Royston y posteriormente implementado en el procedimiento de fracpolía de Stata. Los polinomios fraccionados son ideales para problemas en los que el objetivo es modelar correctamente la forma de una relación, lo que los convierte en un método valioso para el cálculo de normas de población.

4. Resultados

La edad media de los pacientes fue de 58 años (rango 25-70). En toda la cohorte, la concentración media del PSA fue de 1,7 (mediana de 0,9, rango 3-83).

La distribución del PSA fue aproximadamente lognormal (Figura 1). Sin embargo, incluso cuando se transformaron en logaritmos, la relación entre el PSA y la edad se apartó ligeramente de la linealidad estricta. Una curva de LOESS más suave que se ajustó al 99% de las observaciones mostró que la relación entre el PSA y la edad se hizo más pronunciada a medida que la edad avanzaba. Se utilizó regresión cuantil polinómica fraccionada para estimar la mediana y el percentil 95 de la distribución del PSA en función de la edad, junto con sus intervalos de confianza del 95% asociados. Estas estimaciones se muestran en el cuadro 1 a intervalos de cinco años de edad, de 25 a 65 años.

Figura 1.

El gráfico muestra la relación entre la edad y el nivel de PSA (en una escala logarítmica) con un spline cúbico con lambda establece en 10.000.

Como se puede ver en el cuadro 1, la mediana del PSA comienza a aumentar entre los 40 y los 50 años de edad y alcanza un pronóstico de 1 ng/ml a los 55 años de edad. El centílo 95 en un hombre de 60 años es de 4 ng/ml, pero se eleva a poco menos de 5 ng / mL a los 65 años.

5. Discusión

Se introdujeron rangos de referencia específicos de la edad para aumentar la especificidad y sensibilidad de un resultado de APE. Los datos transversales derivados del estudio de hombres en el condado de Olmsted, Minnesota, indican que el PSA sérico aumenta con el avance de la edad . En el Baltimore longitudinal study of aging, la mediana de aumento observada en el APE sérico de los hombres en ausencia de enfermedad prostática fue de 0,03 ng/ml/año. En consecuencia, los intervalos de referencia específicos por edades deben ser objeto de ajustes proporcionales. Los rangos de referencia recomendados para la edad específica propuestos por Oesterling con base en los datos del Condado de Olmsted para el PSA sérico son de 0-2, 5 ng/ml para hombres de 40 a 49 años, de 0-3, 5 ng/ml para hombres de 50 a 59 años, de 0-4, 5 ng/ml para hombres de 60 a 69 años y de 0-6, 5 ng/ml para hombres de 70 a 79 años. Nuestros resultados están en general de acuerdo con estos rangos, aunque la falta de participantes mayores hizo imposible calcular los valores predichos más allá de los 65 años. La hipótesis original propuesta por Oesterling era que los rangos de referencia específicos de la edad para el PSA sérico podrían detectar más temprano el cáncer de próstata confinado a órganos en hombres más jóvenes en un momento en que los tumores son potencialmente más susceptibles a la curación (aumento de la sensibilidad), mientras que al mismo tiempo detectarían menos cánceres en hombres mayores que podrían tener tumores clínicamente insignificantes o tener una esperanza de vida inferior a 10 años (aumento de la especificidad).

El uso de sujetos más jóvenes en este estudio demuestra las concentraciones de PSA en un grupo en el que el PCa y la hiperplasia prostática benigna son menos prevalentes. Los niveles de PSA cambian muy poco entre las edades de veinte y cincuenta años. Es interesante que la mediana del PSA no aumente hasta esta edad, dado que hay evidencia histológica de HPB en hombres de más de treinta años . La baja prevalencia de patología prostática en hombres de treinta años puede explicar el aumento del PSA predicho en el centílo 95 a partir de los 35 años, mientras que el valor medio permanece sin cambios durante otros diez años. Los aumentos observados en el PSA pueden reflejar la prevalencia creciente de la patología en lugar de un proceso fisiológico de envejecimiento.

Idealmente, el uso de rangos de referencia específicos para la edad debe utilizar la tabla de referencia específica para el perfil normal del PSA de la población. Se ha encontrado que si se aplicaran a los negros rangos de referencia específicos para la edad derivados de poblaciones blancas, se omitiría más del 40% de los casos de PCa . Del mismo modo, en los pacientes jordanos, presentan valores totales de APE más altos y están más distribuidos que los de informes anteriores, en particular en los hombres de edad avanzada .

Existe un sesgo potencial en este estudio, ya que los hombres que se ofrecieron voluntariamente para la inclusión en primer lugar provienen de un entorno bancario que puede representar una clase socioeconómica urbana más alta y, por lo tanto, una base de conocimientos como se demostró anteriormente (Casey RG, Prostate cancer knowledge in Irish men, trabajo no publicado). En segundo lugar, también puede haber un «sesgo voluntario», ya que los hombres que se ofrecieron como voluntarios pueden ser más conscientes de la salud.

El análisis de regresión indica que un aumento concomitante del volumen prostático puede explicar algunos de los aumentos del PSA sérico relacionados con la edad. Otros factores sugeridos incluyen (a) prostatitis subclínica/clínica, (b) episodios intermitentes de isquemia prostática/infarto , y (c) la presencia de ACP que no se puede detectar con los métodos actualmente disponibles. Además, a medida que los hombres envejecen, sus prostatas pueden volverse más permeables debido a la ruptura de las barreras fisiológicas, que normalmente impiden que el PSA ingrese a la circulación general . Sugerimos que las concentraciones estables de PSA entre los 20 y los 50 años de edad reflejan la ausencia relativa de enfermedad, y que los aumentos posteriores se deben a la aparición de PCa o HPB. Nuestros rangos de referencia son puramente estadísticos y no pueden definir estrictamente el estado de la enfermedad masculina sin muestras histológicas de próstata o de prostatectomía radical. Otro enfoque sería repetir el PSA en todos los 660 hombres a intervalos para definir las velocidades del PSA para cada individuo y observar la cohorte para el diagnóstico final de PCa.

Confirmamos la relación entre la edad y la concentración de PSA, pero la mediana actual de la concentración de PSA fue menor (Tabla 1) que la notificada por Oesterling y de acuerdo con los informes de Thompson et al. y Loeb et al. . En particular, esta relación entre la concentración de PSA y la edad es menos pronunciada en esta cohorte contemporánea que en los hombres estudiados por Oesterling hace 12 años.

Este fenómeno se puede explicar por los esfuerzos de detección temprana basados en el PSA, que eliminaron a los hombres con valores altos de PSA. Los hallazgos actuales son únicos en el origen de la población. Indican que los niveles de PSA requieren una reevaluación en países distintos de los EE.UU., donde los exámenes de detección se han aplicado con fuerza y entusiasmo.

El presente estudio demuestra niveles de PSA similares a los de otros grupos raciales, lo que significa que las normas internacionales son aplicables a esta población. Sin embargo, en el cuadro 2 se puede observar que los niveles de PSA en los hombres irlandeses no son tan altos como los caucásicos occidentales de los Estados Unidos hasta la edad de 65 años y se encuentran en algún punto intermedio entre los niveles occidentales y asiáticos antes de esto. Además, proporciona una referencia de los niveles de PSA previstos para los varones irlandeses hasta la edad de setenta años. Nuestros resultados pueden ayudarnos a aumentar la sensibilidad y especificidad en la detección de PCa en diferentes grupos de edad. Por lo tanto, las concentraciones de PSA se deben reevaluar en otros países o continentes donde la detección del PCa y su composición genética pueden diferir de la de los Estados Unidos.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.