La muerte Por Privación de Sueño Vinculada Causalmente al Intestino y se puede prevenir en Moscas
Video: Rick Groleau
Los neurocientíficos de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) han identificado un vínculo causal inesperado entre la privación del sueño y la muerte prematura. Su estudio en moscas de la fruta privadas de sueño encontró que la muerte siempre estaba precedida por la acumulación de especies oxidativas reactivas (ROS) en el intestino. Cuando a las moscas de la fruta se les administraron compuestos antioxidantes que neutralizaban y eliminaban las ROS del intestino, los animales privados de sueño permanecieron activos y tuvieron una vida útil normal. Experimentos adicionales en ratones confirmaron que los ROS se acumulaban en el intestino cuando no dormían lo suficiente.
Los hallazgos, reportados en Cell, sugieren la posibilidad de que los animales puedan sobrevivir sin dormir, bajo ciertas circunstancias. La investigación también podría señalar nuevas vías de estudio que nos ayudarán a comprender todas las consecuencias de la falta de sueño y, potencialmente, el desarrollo de nuevos enfoques para contrarrestar los efectos adversos de la falta de sueño en los seres humanos.
«Adoptamos un enfoque imparcial y buscamos en todo el cuerpo indicadores de daño por falta de sueño», dijo la autora principal del estudio Dragana Rogulja, PhD, profesora asistente de neurobiología en el Instituto Blavatnik en HMS. «Nos sorprendió descubrir que era la tripa la que juega un papel clave en causar la muerte. Aún más sorprendente, descubrimos que la muerte prematura se podía prevenir. Cada mañana, nos reuníamos todos para mirar a las moscas, con incredulidad para ser honestos. Lo que vimos es que cada vez que podíamos neutralizar a ROS en el intestino, podíamos rescatar a las moscas. Rogulja y sus colegas informaron sus hallazgos en un artículo titulado, «La pérdida de sueño Puede Causar la Muerte a través de la Acumulación de Especies Reactivas de Oxígeno en el Intestino.»
La mayoría de nosotros estará familiarizada con los signos reveladores de que no hemos dormido lo suficiente. Estos pueden incluir cansancio y fatiga general, dificultad para concentrarse e irritabilidad. Los efectos de una privación más prolongada del sueño pueden ser más graves y provocar desorientación, paranoia y alucinaciones. «Innumerables estudios clínicos y experimentales vinculan el sueño insuficiente con problemas de salud graves», escribieron los autores. En los seres humanos, el sueño insuficiente crónico se asocia con enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2, cáncer, obesidad, depresión y muchas otras afecciones. Y aunque el vínculo entre la privación total del sueño y la muerte se ha reportado en humanos solo de manera anecdótica, «restriction la restricción del sueño puede conducir a la muerte prematura en organismos modelo, incluidos perros, ratas, cucarachas y moscas», continuaron los autores.
Sin embargo, a pesar de décadas de estudio, los científicos aún no han descubierto por qué los animales mueren cuando no duermen. En los intentos de responder cómo la privación del sueño culmina en la muerte, la mayoría de las investigaciones se han centrado en el cerebro, donde se origina el sueño. «El sueño es generado por las neuronas, por lo que generalmente se ha asumido que la muerte observada con privación de sueño es el resultado de una función cerebral deteriorada», señaló el equipo. «Esta idea está respaldada por el importante deterioro cognitivo que se nota después de la pérdida de sueño.»Sin embargo, los estudios aún no han arrojado resultados concluyentes. Y, curiosamente, los investigadores agregaron: «además de perjudicar la cognición, la pérdida de sueño conduce a una disfunción de los sistemas gastrointestinal, inmunológico, metabólico y circulatorio.»
Lo que no está claro es si estos efectos en otros sistemas son consecuencias secundarias de cambios en la función del sistema nervioso, o si son efectos independientes y directos de la privación del sueño. Tampoco se sabe si alguno de estos efectos contribuye a la muerte en animales privados de sueño.
Encabezado por los coautores del estudio Alexandra Vaccaro, PhD, y Yosef Kaplan Dor, PhD, que son becarios de investigación en neurobiología en HMS, el equipo de HMS llevó a cabo una serie de experimentos en moscas de la fruta, para buscar en todo el cuerpo signos de daño causado por la privación del sueño. Las moscas de la fruta comparten muchos genes reguladores del sueño con los humanos. «En nuestra búsqueda de factores que vinculan directamente la pérdida de sueño y la muerte, adoptamos un enfoque agnóstico en términos de anatomía, examinando múltiples tejidos en paralelo», escribieron los investigadores. «Nuestro primer modelo fue la mosca, porque las moscas y los mamíferos comparten atributos fundamentales del sueño y las moscas necesitan dormir para una vida útil normal.»
Para monitorear el sueño, los investigadores utilizaron rayos infrarrojos para rastrear constantemente el movimiento de las moscas alojadas en tubos individuales. Descubrieron que las moscas pueden dormir a través de sacudidas físicas, por lo que en su lugar manipularon genéticamente a las moscas de la fruta para expresar una proteína sensible al calor en neuronas específicas, cuya actividad se sabe que suprime el sueño. Cuando las moscas se alojaban a 29°C, las neuronas inducidas por proteínas permanecían constantemente activas, evitando así que las moscas durmieran.
Los científicos encontraron que la mortalidad de la mosca de la fruta aumentó después de 10 días de privación del sueño inducida por la temperatura, y todas las moscas murieron alrededor del día 20. Las moscas de control que tenían sueño normal vivieron hasta aproximadamente 40 días en las mismas condiciones ambientales. Debido a que la mortalidad aumentó alrededor del día 10, los investigadores buscaron marcadores de daño celular en ese día y en los días anteriores. Descubrieron que, si bien la mayoría de los tejidos, incluso en el cerebro, eran indistinguibles entre las moscas privadas de sueño y las no privadas, había una excepción notable. Las tripas de las moscas privadas de sueño tenían una acumulación dramática de ROS. Estas moléculas altamente reactivas que contienen oxígeno pueden, en grandes cantidades, dañar el ADN y otros componentes dentro de las células, lo que lleva a la muerte celular. La acumulación de ROS en las tripas de la mosca de la fruta alcanzó su punto máximo alrededor del día 10 de privación de sueño, y cuando se detuvo la privación, los niveles de ROS disminuyeron.
Experimentos adicionales confirmaron que la acumulación de ROS se produjo solo en las entrañas de aquellos animales que experimentaron pérdida de sueño sostenida, y que el intestino parecía ser la principal fuente de ROS aparentemente letales. «Tres métodos independientes de privación del sueño en la mosca llevaron a la acumulación de ROS en el intestino, lo que desencadenó estrés oxidativo en este órgano», señalaron los investigadores. «Cuando se detuvo la privación, los ERO y los marcadores de estrés oxidativo se eliminaron gradualmente.»
«Descubrimos que las moscas privadas de sueño morían al mismo ritmo, cada vez, y cuando miramos los marcadores de daño celular y muerte, el tejido que realmente se destacó fue el intestino», dijo Vaccaro. «Recuerdo que cuando hicimos el primer experimento, se podía notar inmediatamente bajo el microscopio que había una diferencia sorprendente. Eso casi nunca sucede en la investigación de laboratorio.»
El equipo también examinó si la acumulación de ROS se produjo en otras especies, mediante el uso de estimulación mecánica suave y continua para mantener a los ratones despiertos hasta por cinco días. En comparación con los animales de control, los ratones privados de sueño también tenían niveles elevados de ROS en el intestino delgado y grueso, pero no en otros órganos. «La privación de sueño en el ratón produjo un resultado similar, con ROS acumulándose específicamente en el intestino delgado y grueso y desencadenando estrés oxidativo», informaron los autores.
Para averiguar si el ROS en el intestino juega un papel causal en la muerte inducida por la privación del sueño, los investigadores analizaron a continuación si la prevención de la acumulación de ROS podría prolongar la supervivencia. Probaron docenas de compuestos con propiedades antioxidantes conocidas por neutralizar las ROS e identificaron 11 que, cuando se administraban como complemento alimenticio, permitían que las moscas privadas de sueño tuvieran una vida útil normal o casi normal. Estos compuestos, como la melatonina, el ácido lipoico y el NAD, fueron particularmente eficaces para eliminar las ROS del intestino. En particular, los suplementos no extendieron la vida útil de las moscas que no carecían de sueño.
El papel de la eliminación de ROS en la prevención de la muerte fue confirmado por experimentos en los que las moscas fueron manipuladas genéticamente para sobreproducer enzimas antioxidantes en sus intestinos. Estas moscas tenían una vida normal o casi normal cuando carecían de sueño, mientras que las moscas que producían enzimas antioxidantes en exceso en sus sistemas nerviosos no estaban protegidas de la muerte relacionada con la privación del sueño. «En contraste con la sobreexpresión dirigida al intestino, la sobreexpresión dirigida al sistema nervioso de las enzimas antioxidantes no tuvo un efecto de rescate importante, aunque la vida útil se prolongó varios días», señaló el equipo.
Si bien los resultados demostraron que la acumulación de ROS en el intestino desempeña un papel central en la causa de la muerte prematura por falta de sueño, los investigadores reconocieron que muchas preguntas aún permanecen sin respuesta. «¿Cómo conduce la privación del sueño a la acumulación de ROS?»escribieron. «¿Por qué ocurre esto en el intestino? Puede ser que la eliminación de ROS sea una función diaria del sueño, pero también es posible que la privación del sueño genere condiciones adversas únicas que conduzcan a la acumulación de ROS.»
Dor señaló además: «Todavía no sabemos por qué la pérdida de sueño causa la acumulación de ROS en el intestino, y por qué esto es letal. La privación del sueño puede afectar directamente al intestino, pero el desencadenante también puede originarse en el cerebro. De manera similar, la muerte podría deberse a daños en el intestino o porque los altos niveles de ROS tienen efectos sistémicos, o alguna combinación de estos.»
Se sabe que el sueño insuficiente interfiere con las vías de señalización del hambre del cuerpo, por lo que el equipo también midió la ingesta de alimentos de la mosca de la fruta para analizar si había asociaciones potenciales entre la alimentación y la muerte. Descubrieron que algunas moscas privadas de sueño comían más a lo largo del día en comparación con los controles no privados. Sin embargo, la restricción del acceso a los alimentos no tuvo ningún efecto en la supervivencia, lo que sugiere que hay factores que van más allá de la ingesta de alimentos.
Los investigadores ahora están trabajando para identificar las vías biológicas que conducen a la acumulación de ROS en el intestino y las interrupciones fisiológicas posteriores. El equipo espera que su trabajo sirva de base para el desarrollo de enfoques o terapias que compensen algunas de las consecuencias negativas de la privación del sueño. Uno de cada tres adultos estadounidenses duerme menos de las siete horas recomendadas por noche, según los CDC de los Estados Unidos, y el sueño insuficiente es una parte normal de la vida para muchos en todo el mundo.
Los estudios del equipo de la Escuela de Medicina de Harvard también indicaron que no es necesario restringir el sueño por completo para que la acumulación de ROS se haga evidente. «Aquí se presentó una restricción severa del sueño, pero la privación leve también conduce a la acumulación de ROS en el intestino, aunque más lenta», comentaron. «Esto significa que nuestros resultados son probablemente relevantes para el sueño insuficiente crónico en humanos y podrían ayudar a explicar las patologías asociadas con la restricción del sueño.»
Concluyeron: «Reconocemos que lo que mata a los animales extremadamente privados de sueño no refleja necesariamente lo que el sueño hace a diario. En cualquier caso, nuestros hallazgos desmitifican la observación de que la pérdida extrema del sueño puede causar la muerte y muestran que es posible disminuir el costo de la vigilia forzada.»
» Creemos que hemos identificado un problema central que, cuando se elimina, permite sobrevivir sin dormir, al menos en moscas de la fruta», dijo Rogulja, » Muchos de nosotros estamos privados crónicamente del sueño. Incluso si sabemos que estar despierto hasta tarde cada noche es malo, aún lo hacemos. Necesitamos entender la biología de cómo la privación de sueño daña el cuerpo, para que podamos encontrar formas de prevenir este daño.”