La Sensibilidad y Especificidad del Frotis de Hidróxido de Potasio y el Cultivo de Hongos En Relación con la Evaluación Clínica en la Evaluación de la Tiña Pedis: Un Análisis Agrupado

Resumen

Antecedentes. Hay relativamente pocos estudios publicados que examinan la sensibilidad y especificidad del frotis de hidróxido de potasio (KOH) y el examen de cultivo de hongos de tiña pedis. Objetivo. Evaluar la sensibilidad y especificidad del frotis de KOH y el cultivo de hongos para diagnosticar la tiña pedis. Método. Se realizó un análisis conjunto de los datos de cinco ensayos de bioequivalencia realizados de manera similar para medicamentos antifúngicos. Los datos de 460 pacientes incluidos en los grupos de vehículos de estos estudios con diagnóstico clínico de tiña pedis respaldado por cultivo fúngico positivo se analizaron 6 semanas después del inicio del estudio para determinar la sensibilidad y especificidad del frotis de KOH y el cultivo fúngico. Resultado. Utilizando la evaluación clínica como patrón de referencia, las sensibilidades para el frotis de KOH y el cultivo fueron del 73,3% (IC del 95%: 66,3 a 79,5%) y del 41,7% (34,6 a 49,1%), respectivamente. Las especificidades respectivas para el cultivo y el frotis de KOH fueron del 77,7% (72,2 a 82,5%) y del 42,5% (36,6 a 48,6%). Conclusion. El frotis de KOH y el cultivo de hongos son pruebas diagnósticas complementarias para la tiña pedis, siendo la primera la prueba más sensible de las dos, y la segunda la más específica.

1. Introducción

La tiña pedis es una infección dermatofítica de los pies plantares o de los espacios web de los dedos de los pies causada más comúnmente por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrofitos y Epidermophyton flocoso . Se cree que hasta el 70% de la población mundial se verá afectada por la tiña pedis en algún momento de sus vidas .

Aunque a menudo se diagnostica fácilmente mediante un examen clínico, la confirmación de la infección por tiña pedis mediante pruebas diagnósticas ayuda a diferenciar la enfermedad de otras afecciones de la piel que producen un cuadro clínico similar . Dos métodos de laboratorio comúnmente utilizados para el diagnóstico de la tiña pedis son el cultivo de hongos y el examen de hidróxido de potasio (KOH) de raspados de piel para detectar elementos fúngicos. Si bien a menudo nos basamos en el frotis y/o cultivo de KOH para el diagnóstico de la tiña pedis, la sensibilidad y especificidad de estos procedimientos solo se han notificado en un número limitado de estudios. En 1993, Miller y Hodgson reportaron una sensibilidad del 77% del examen de KOH utilizando la cultura como estándar de oro (es decir, de 139 cultivos positivos, 107 fueron positivos por el examen de KOH). Curiosamente, de 194 muestras negativas de cultivo, 74 fueron positivas por el examen de KOH, lo que arrojó una especificidad del 62% . De estos, uno debe asumir que algunos de estos exámenes positivos de KOH fueron verdaderos positivos a pesar de la cultura negativa. Es decir, la discordancia entre el cultivo de hongos y los resultados del examen de KOH es demasiado grande. Por lo tanto, uno debe cuestionar la validez de usar la cultura como un estándar de oro.

En un estudio reciente de 2.427 pacientes, la sensibilidad y la especificidad del examen KOH de la tiña pedis fueron del 95,7% y el 69,6%, respectivamente, en relación con un patrón oro de cultivo . Curiosamente, el estudio encontró que el porcentaje de pacientes que presentaron un diagnóstico clínico de tiña pedis con cultivos de piel positivos para hongos fue de solo el 36,6%, lo que plantea la pregunta de si el cultivo es el estándar de oro óptimo para evaluar las pruebas de diagnóstico de tiña pedis. Al menos otro estudio mostró una incongruencia similar entre el diagnóstico clínico de tiña pedis y el cultivo de hongos, y menos de un tercio de los pacientes que presentaron un diagnóstico clínico de la enfermedad tuvieron cultivos positivos . Ejemplos de cómo el cultivo puede pasar por alto un diagnóstico de tiña pedis incluyen un error de muestreo del pie afectado, el uso de un medio de cultivo defectuoso y el mal manejo del medio de cultivo.

Establecer un estándar de oro para una prueba es a veces sencillo, pero a veces difícil, como es el caso de la tiña pedis. Para el cáncer de pulmón, por ejemplo, se podría comparar la radiografía de tórax con un patrón de referencia de histología tisular. Aquí, no hay duda de que la histología del tejido hace o rompe el diagnóstico de manera casi uniforme, mientras que la radiografía de tórax puede dejarle adivinando. Y, de hecho, uno asigna naturalmente especificidad y sensibilidad a la prueba en relación con un patrón oro, que axiomáticamente debe tener esencialmente 100% de sensibilidad y 100% de especificidad. Con el cultivo de hongos, uno no siempre cultiva organismos positivos frente a una infección verdadera, como se define por un posible patrón de oro de frotis de KOH positivo y evidencia clínica de infección. De hecho, un segundo muestreo en la misma fecha o en una fecha posterior puede revelar un cultivo positivo, aunque la muestra inicial dio un resultado negativo. Si bien es posible que algunos deseen definir el cultivo de hongos como el estándar axiomático de oro para el examen de KOH (porque se puede ver y especializar el organismo exacto), no es el mismo calibre de estándar de oro que, por ejemplo, la histología tumoral podría ser para una radiografía de tórax en cáncer de pulmón.

El dilema de la falta de un estándar de oro para el diagnóstico de tiña pedis, por lo tanto, plantea un problema. En la clínica, aceptamos la positividad del cultivo o el frotis de KOH como indicativo de infección porque, incluso en el caso de un falso positivo, el daño del tratamiento tópico es nulo. Las pruebas negativas pueden no disuadir la terapia sobre la base de la sospecha clínica, ya que las pruebas son imperfectas y, de nuevo, los riesgos de la terapia tópica son nulos. Si la enfermedad no mejoró después de una prueba de 1 semana de antifúngicos tópicos, otros diagnósticos, como la psoriasis plantar, podrían ser entretenidos y tratados con, por ejemplo, un esteroide tópico. Lo que está ocurriendo es que el tratamiento se elige sobre la base de un diagnóstico clínico positivo, aunque el cultivo y los frotis de KOH pueden apoyar esa decisión cuando son positivos. Es decir, el diagnóstico clínico, aunque imperfecto y subjetivo, es el estándar de oro en la práctica.

Para los ensayos clínicos, como los que se utilizan para demostrar la eficacia en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la elección del estándar de oro para definir la infección sería idealmente perfecta y objetiva, un lujo que no tenemos con una métrica en un momento dado. En este caso, la preocupación no está en una prueba que predice un resultado verdadero, sino en el resultado en sí. Por lo tanto, para los estudios de la FDA, se define positivo como un triple positivo (clínico, KOH y cultivo) y negativo como un triple negativo .

En este análisis conjunto de datos de cinco ensayos de bioequivalencia de fármacos antifúngicos realizados de manera similar, buscamos establecer la sensibilidad y especificidad de KOH y cultivo en el diagnóstico de tiña pedis, utilizando la evaluación clínica como el estándar de oro.

2. Métodos

2.1. Población del estudio y Criterios de valoración

Los 484 pacientes de este análisis agrupado fueron participantes, aleatorizados a vehículo, en cinco ensayos clínicos de bioequivalencia controlados con vehículo, aleatorizados, de 3 vías, de grupos paralelos, doble ciego, que incluyeron el uso de fármacos antifúngicos de prueba y de referencia contra la infección por tiña pedis. Se obtuvo la aprobación de la junta de revisión institucional para cada uno de los cinco estudios. El primer estudio (ESTUDIO #1), crema de Nizoral (ketoconazol) al 2% frente a crema de ketoconazol al 2%, se realizó en 2001 y en él participaron 292 pacientes (192 activos y 100 vehículos). El segundo estudio (ESTUDIO #2), crema de espectazol (nitrato de econazol) al 1% frente a crema de nitrato de econazol al 1%, se realizó a principios de 2002 y en él participaron 252 pacientes (165 activos y 87 vehículos). El tercer estudio (ESTUDIO #3), loción de lotrisona (clotrimazol al 1%/dipropionato de betametasona al 0,05%) versus loción de clotrimazol al 1%/dipropionato de betametasona al 0,05%, se llevó a cabo a finales de 2002 y en él participaron 399 pacientes (312 activos y 87 vehículos). El cuarto estudio (ESTUDIO #4), Loprox (ciclopirox olamina) crema 0,77% frente a ciclopirox olamina crema 0.el 77%, se realizó a principios de 2003 y en él participaron 462 pacientes (373 activos y 89 vehículos). El último estudio (ESTUDIO #5), Loprox (ciclopirox olamina) suspensión tópica 0,77% frente a ciclopirox olamina suspensión tópica 0,77%, se realizó a finales de 2003 y en él participaron 603 pacientes (482 activos y 121 vehículos). Todos los estudios seleccionados para este análisis conjunto fueron similares en términos de diseño del estudio, características de los pacientes, criterios de inclusión y exclusión, entidad de la enfermedad investigada, regímenes de tratamiento y variables de desenlace medidas.

Todos los participantes en estos estudios eran hombres sanos o mujeres no embarazadas, no embarazadas, de 18 años o más. Al inicio del estudio, uno de los autores (HY) diagnosticó clínicamente a los participantes tiña pedis, definida por una puntuación de eritema de al menos 1/3, una puntuación de prurito de al menos 1/3, una puntuación de escala de al menos 2/3 y una puntuación total de al menos 4/18. Los participantes también tuvieron un resultado positivo de KOH frotis y tuvieron un cultivo positivo para Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, o Epidermophyton floccosum antes de la aleatorización. Hubo 1.524 pacientes aleatorizados para recibir los tratamientos activos y 484 para recibir los vehículos.

Las subpoblaciones de interés en este análisis conjunto fueron los pacientes aleatorizados a los grupos de vehículos en los ensayos de equivalencia terapéutica mencionados anteriormente. Se realizaron evaluaciones de cultivo fúngico (positivo/negativo), frotis de KOH (positivo/negativo) y eficacia clínica (presencia/ausencia de enfermedad) 4 y 6 semanas después del inicio de un régimen de tratamiento de 4 semanas. Se realizó una evaluación clínica para un área objetivo de un pie utilizando cada uno de los seis parámetros clínicos-eritema, descamación, fisuración, formación de bullas, picazón y ardor—evaluados en una escala de 0-3, donde , , , y . La curación clínica se logró si las puntuaciones de gravedad para cada uno de los seis parámetros fueron 0 o 1 con una puntuación combinada de 2 o menos. Dicho esto, para los propósitos de este manuscrito, no es la cura per se lo que interesa, sino más bien la evaluación clínica (independientemente del resultado) en comparación con los resultados de KOH y cultivo.

Los brazos vehículo de los estudios, en lugar de los brazos vehículo y activo, se eligieron simplemente para enriquecer la proporción de lecturas positivas de KOH o de cultivo al final del estudio; sin embargo, por razones teóricas, podríamos haber utilizado a todos los pacientes. Los vehículos no eran idénticos entre los estudios, pero no es necesario que lo sean. El análisis actual se refiere únicamente a la correlación de KOH o cultivo con una evaluación estándar de oro separada, independientemente de qué crema se haya utilizado en el área evaluada. La sensibilidad y la especificidad son propiedades inherentes de una prueba. No importa cómo se eliminó la enfermedad (es decir, qué cremas, si las hubiera, se usaron), sino más bien, qué tan bien la prueba (KOH o cultivo) refleja la condición real (el estándar de oro). Además, la evaluación es de un área específica del pie de la que se tomó material para KOH y cultivo. La evaluación clínica de la zona en cuestión, en lugar de todo el pie, es de interés porque estamos examinando KOH y el cultivo de material tomado de esa zona específica.

El requisito de cultivo, KOH y pacientes clínicamente positivos al inicio del estudio también era teóricamente extraño; sin embargo, sirvió para disminuir el número de falsos positivos clínicos debido a condiciones no dematofíticas. En realidad, la sensibilidad y la especificidad, y los valores derivados del VPP y el VPN, se calculan a partir de una evaluación en un momento dado. En ese momento, los verdaderos positivos y los verdaderos negativos se definen por la elección del estándar de oro, en este caso la evaluación clínica. En este sentido, elegimos arbitrariamente seis semanas como punto de tiempo para comparar todos los estudios. En teoría, podríamos haber utilizado los datos de cuatro semanas solos o combinado los datos de cuatro y seis semanas. Se consideró que los datos agrupados de seis semanas proporcionaban un tamaño de muestra suficiente para extraer conclusiones, que en el mejor de los casos son una gama de valores.

Finalmente, se optó por no analizar la combinación de frotis de KOH y cultivo en relación con la evaluación clínica. Las permutaciones de dobles positivos, dobles negativos o pares discordantes de frotis y cultivo de KOH en relación con la evaluación clínica son muchas. La definición de «prueba positiva» es discutible, es decir, ¿se cuentan solo los dobles positivos o se cuentan los pares discordantes (que por definición contienen uno positivo)? La definición afecta el resultado de sensibilidad y especificidad. Habría demasiadas mesas para satisfacer las curiosidades de todos los lectores. El propósito de este manuscrito era evaluar el frotis de KOH o la cultura en relación con un patrón oro. A los efectos de los rigurosos estudios de la FDA, la enfermedad positiva se define como un frotis de KOH positivo, un cultivo y una evaluación clínica; la enfermedad negativa se define como un frotis de KOH negativo, un cultivo negativo y una evaluación clínica negativa.

2.2. Prueba de frotis y cultivo de KOH

Después de la limpieza con toallitas de isopropanol, se tomaron raspados con una cuchilla estéril de 15 en las áreas del pie con la enfermedad más clínicamente aparente. Estas áreas eran típicamente interdigitales y escamosas. La escala cosechada se untó en un portaobjetos y luego se añadió una gota de solución KOH al 10%, seguida de un cubreobjetos y un calentamiento suave con la llama de un fósforo. Por debajo de 40 veces, el espécimen se observó para hifas, artroconidios y levaduras dentro de las 3 horas de preparación. El agar dextrosa Sabouraud, el agar Littman-Oxgall y el Micosel se inocularon mediante técnica estéril con el resto de la escala en la hoja después de preparar el frotis de KOH. Los medios se incubaron en la humedad de la habitación. Los cultivos se leyeron en las semanas 1, 2 y 3. Para cultivos en crecimiento, se hizo una preparación azul de lactofenol y algodón. Los hongos se identificaron en morfología macroscópica (es decir, color, textura, tasa de crecimiento, producción de pigmentos) y microscópica (es decir, microconidios, macroconidios, elementos hifales).

2.3. Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo Positivo (VPP) y Valor Predictivo Negativo (VPN)

Utilizando la evaluación clínica como patrón oro, se determinó la sensibilidad y especificidad para el frotis y el cultivo de KOH para cada estudio de componentes y para los datos combinados generales. Antes de calcular la sensibilidad y especificidad generales, se realizó una prueba de chi-cuadrado para la heterogeneidad para determinar si era legítimo agrupar los datos de los estudios individuales . La sensibilidad se definió como la proporción de evaluaciones clínicamente negativas que arrojaron resultados negativos para el frotis o el cultivo de KOH. La especificidad se definió como la proporción de fracasos clínicos que arrojaron resultados positivos para el frotis o cultivo de KOH. Cada estimación de sensibilidad fue acompañada de límites de confianza binomiales exactos del 95%.

Antes de calcular el frotis de KOH y la sensibilidad de cultivo, especificidad, VPP y VPN, se sometieron a pruebas de heterogeneidad chi-cuadrado con grados de libertad k-1(donde de los estudios de componentes)las tablas de sensibilidad y especificidad generadoras de tabulaciones cruzadas de los estudios de componentes Tablas 5(b) -5 (f). Si las estadísticas de heterogeneidad chi-cuadrado () no fueran estadísticamente significativas (), sería legítimo agrupar los datos del estudio de componentes. El valor para sensibilidad de cultivo, especificidad, VPP, VPN y tasa de curación espontánea fue de 0,233 (), mientras que para los parámetros de frotis de KOH fue de 7,427 (). Por lo tanto, se permitió calcular la sensibilidad y la especificidad de los datos agrupados del estudio.

2.4. Análisis de datos

Todos los procedimientos estadísticos se realizaron como pruebas de dos colas utilizando el paquete estadístico SAS, Versión 8.2. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en el fi .

3. Resultados

3.1. Población del estudio

Los 484 pacientes con vehículo en este análisis conjunto representaron el 26% de la población de pacientes de los estudios combinados (). No hubo diferencias importantes con respecto a las variables demográficas entre los pacientes aleatorizados a tratamiento activo o vehículo en ninguno de los estudios de componentes. La edad de los pacientes del estudio varió de 18 a 83 años con una media de (DE) años (Tabla 1). Las proporciones de raza fueron 68% caucásicas, 10% negras, 20% hispanas y 2% de otras razas (Tabla 2). Los hombres () representaron el 76% de esta población, mientras que las mujeres () representaron el 24% restante (Cuadro 3). Los desgloses demográficos dentro de los estudios de componentes fueron en su mayor parte consistentes.

3.2. Sensibilidad y especificidad

veinticuatro pacientes fueron eliminados de la evaluación debido a un seguimiento incompleto. De los 460 pacientes con datos completos, 294 (64%) tuvieron un frotis de KOH negativo a las 6 semanas, 139 (30%) tuvieron resultados de cultivo negativos y el número con exámenes clínicamente negativos fue de 187 (41%) (Tabla 4).

Utilizando la evaluación clínica como patrón oro, las sensibilidades para el frotis y el cultivo de KOH fueron del 73,3% (IC del 95%: 66,3 a 79,5%) y del 41,7% (34,6 a 49,1%), respectivamente (Tabla 5). La diferencia entre el frotis de KOH y las sensibilidades de cultivo fue estadísticamente significativa (, prueba exacta de pescadores de 2 colas). Las sensibilidades culturales de los estudios de componentes se limitaron a un rango relativamente estrecho de 39,1 a 46,3%, mientras que las del frotis de KOH variaron más ampliamente de 58,7 a 91,3%. La sensibilidad de cultivo individual más alta, 46,3%, fue menor que la sensibilidad de frotis de KOH más baja, 58,7%. Las especificidades respectivas para el cultivo y el frotis de KOH fueron del 77,7% (72,2% a 82,5%) y del 42,5% (36,6% a 48,6%). La diferencia entre las especificidades del cultivo y del frotis de KOH también fue estadísticamente significativa (). Las especificidades culturales de los estudios de componentes se limitaron nuevamente a un rango estrecho de 71,1% a 83,3%, mientras que las del frotis de KOH variaron más ampliamente de 20,5% a 68,7%. La especificidad de frotis de KOH individual más alta, 68,7%, fue menor que la especificidad de cultivo más baja, 71,1%.

3.3. Valor Predictivo Positivo y Negativo

4. Discusión

Hay 4 subtipos principales de tiña pedis: interdigital, mocasín, ulcerosa e inflamatoria. Dependiendo del subtipo particular de enfermedad con el que se presenta un paciente, el médico se enfrenta a un subconjunto de diagnósticos diferenciales a considerar, que incluyen dermatitis alérgica de contacto, eccema disidrótico, candidiasis, psoriasis, eritrasma y queratoderma. Probablemente como resultado del amplio alcance de este diferencial, varios estudios han encontrado que la sospecha clínica por sí sola a menudo es insuficiente para diagnosticar la tiña pedis . De hecho, la dermatología convencional defiende que el cultivo fúngico positivo es necesario para el diagnóstico definitivo .

Nuestro estudio examina la sensibilidad y especificidad tanto del frotis de KOH como del cultivo de hongos para determinar la presencia o ausencia de tiña pedis, utilizando la evaluación clínica como estándar de oro. Si bien es útil como patrón oro para comparar la sensibilidad y la especificidad del frotis y el cultivo de KOH, la enfermedad clínica por sí sola no puede considerarse un patrón oro perfecto porque una amplia variedad de condiciones no dematofíticas causan síntomas clínicos idénticos. En este estudio, los criterios de ingreso requerían cultivo positivo, KOH y evaluación clínica. Las cremas utilizadas fueron placebo. Por lo tanto, cualquier sujeto clínicamente positivo en la semana 4 o 6 probablemente sería positivo debido a tiña en lugar de otras afecciones. El uso del examen KOH o el cultivo de hongos como estándares de oro para el diagnóstico también es problemático. Es posible que el cultivo sea negativo incluso en presencia de una enfermedad activa. Esto se ve respaldado por el hecho de que 59 de los 460 pacientes inscritos en este estudio tenían cultivos negativos en el día 28 del estudio, pero cultivos positivos en el día 42. Es probable que una gran proporción de estos pacientes tuvieran cultivos falsos negativos en el día 28. Los datos de nuestros estudios también indican que, en 185 de 460 pacientes (40,2%), los resultados del frotis de KOH y el cultivo de hongos no se correlacionaron en el día 42 del estudio. Finalmente, se podría considerar el uso de positivo clínico Y KOH positivo como el patrón oro para el cultivo, y positivo clínico y positivo de cultivo como el patrón oro para KOH. De esta manera, el patrón oro podría reflejar la presencia o ausencia real de la enfermedad mejor que la evaluación clínica sola.

El estándar de oro perfecto para la infección debe ser una confirmación triple: frotis de KOH positivo, cultivo positivo y un examen clínico consistente con tiña pedis. Los resultados de nuestro análisis conjunto muestran que el frotis de KOH y el cultivo de hongos son exámenes de laboratorio complementarios, con una mayor sensibilidad en la primera prueba y una mayor especificidad en la segunda.

Una de las fortalezas de nuestro estudio fue que el análisis conjunto se realizó con datos de 5 estudios que compartieron un investigador clínico y un laboratorio que realizaron frotis de KOH y cultivos de hongos. La consistencia de los resultados entre cada uno de los 5 estudios (Tabla 4) confirma la validez de nuestros resultados. Tener los 5 estudios completados en el mismo centro de investigación también es una debilidad potencial del estudio, ya que se hace más difícil extrapolar los resultados a otros entornos clínicos. Esto es particularmente cierto para el VPN y el VPP, que están relacionados con la prevalencia de la enfermedad en una población en particular. No está claro si el VPN y el VPP pueden extrapolarse a otras regiones sin conocer sus tasas locales de prevalencia de la enfermedad. Además, la sensibilidad y la especificidad solo son tan buenas como la persona que realiza el examen. Nuestros hallazgos se obtuvieron de la mano de técnicos de laboratorio calificados. Se espera que los observadores con menos experiencia tengan tasas de sensibilidad y especificidad más bajas para sus pruebas.

El frotis de KOH sirve como una buena prueba de detección para determinar la presencia de enfermedad, tanto antes como al final del tratamiento. Un cultivo de hongos, que puede tardar hasta tres semanas en dar positivo, puede servir como prueba confirmatoria más específica. Los costos del tratamiento empírico sin ninguna prueba de laboratorio incluyen el riesgo de perder un diagnóstico alternativo y el costo de la medicación utilizada para tratar una infección de tiña inexistente. Sin embargo, muchos casos sospechosos de tiña pedis se tratan empíricamente, ya sea con medicamentos recetados por médicos o por pacientes que se tratan a sí mismos con medicamentos de venta libre. Dada la sensibilidad imperfecta del KOH, esta estrategia no es completamente inválida; sin embargo, aquellos que le dan un alto valor al KOH todavía pueden contender, y con razón, para que se pueda llegar a un diagnóstico alternativo más rápidamente en presencia de un KOH negativo.

Conflictos de intereses

Los autores no tienen conflictos de intereses que revelar en la medida en que no pueden obtener ningún material de la publicación de este manuscrito, que se llevó a cabo como una actividad académica. Sin embargo, Barrie Levitt, MD, es Director Ejecutivo de Taro Pharmaceuticals U. S. A. (Taro USA), Inc. y accionista principal de su empresa matriz, Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. (Taro). Jacob Levitt, MD, es vicepresidente de Taro USA y accionista principal de Taro. Howard Yanofsky, MD, fue contratado por Taro USA para realizar los estudios. Arash Akhavan, MD has no conflicts to declare.

Abbreviations and Acronyms

Agradecimientos

Gracias a Carl Rosenberg por su ayuda con los análisis estadísticos presentados en este manuscrito. Gracias al laboratorio de micología del Hospital General Judío de Montreal, Canadá, por realizar los exámenes y cultivos de KOH. El Dr. Arash Akhavan tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos. Los estudios que componen este análisis conjunto fueron financiados al 100% por Taro Pharmaceuticals U. S. A., Inc. Taro USA proporcionó los medicamentos utilizados en estos estudios.