Manifestaciones clínicas de la enfermedad mitocondrial: Una visión general
Las enfermedades mitocondriales son heterogéneas y multifacéticas, y pueden presentarse a cualquier edad. Las características clínicas pueden variar desde un trastorno metabólico agudo que pone en peligro la vida, a crisis intermitentes o episódicas con recuperación parcial, hasta un deterioro o regresión progresiva más gradual del neurodesarrollo.
La afectación de órganos puede aislarse, pero a menudo evoluciona hacia una enfermedad multisistémica. Comprender las características generales de la enfermedad mitocondrial pediátrica y de inicio en adultos y algunas manifestaciones clínicas típicas puede permitir que los médicos de familia presten un mejor servicio a sus pacientes.
Características generales de la enfermedad pediátrica y de inicio en adultos La enfermedad mitocondrial infantil suele ser más grave que la enfermedad de inicio en adultos e incluye disfunción neurológica, cardíaca y hepática progresivas. En la enfermedad mitocondrial pediátrica, se puede presentar un amplio espectro de hallazgos, que incluyen letargo, hipotonía, retraso del crecimiento, convulsiones, miocardiopatía, sordera, ceguera, trastorno del movimiento y acidosis láctica.
El índice de sospecha de los médicos debe permanecer alto cuando estos síntomas están presentes. La derivación a un centro de atención terciaria para la evaluación de una posible enfermedad mitocondrial puede provenir de todos los niveles de atención médica e incluir médicos de familia, pediatras o subespecialistas de genética médica, neurología, cardiología, endocrinología o desarrollo de bebés y niños.
Los antecedentes familiares de enfermedad pueden apuntar a una enfermedad mitocondrial hereditaria materna, pero la manifestación de la enfermedad puede variar enormemente entre los miembros de la familia. El diagnóstico a menudo es difícil y se han propuesto varios algoritmos específicamente para caracterizar los síntomas que pueden ser más prominentes en los niños.
La enfermedad mitocondrial de inicio en adultos a menudo se presenta de maneras más sutiles. La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta después de un historial de síntomas que se remonta a la infancia. La enfermedad mitocondrial de aparición en adultos es típicamente un trastorno multisistémico progresivo.
Incluso en pacientes que presentan síntomas principalmente en un sistema orgánico (como miopatía), a menudo hay evidencia de compromiso multisistémico en el examen físico y la evaluación de laboratorio. Aunque los adultos con enfermedad mitocondrial pueden presentar hallazgos que son característicos de un síndrome típico, con mayor frecuencia no lo hacen.
La enfermedad mitocondrial debe considerarse cuando las manifestaciones clínicas características que se describen a continuación están presentes y van acompañadas de una o más de las siguientes: (a) afectación de múltiples sistemas de órganos y/o (b) gravedad inusual (es decir, inicio temprano con progresión a lo largo del tiempo) y/o (c) patrón de herencia materna.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad mitocondrial se describió por primera vez en el contexto de pacientes que presentaban constelaciones reconocibles de características clínicas que posteriormente se mostraron relacionadas con defectos genéticos que afectaban la función mitocondrial. En la Tabla adjunta figura una lista parcial de estos síndromes. Cabe señalar, sin embargo, que la mayoría de los pacientes con enfermedad mitocondrial no presentan estas características fácilmente reconocibles y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de disfunción mitocondrial en pacientes con presentaciones no sindrómicas, especialmente aquellos que involucran los siguientes sistemas.
Sistema nervioso central / sistema nervioso periférico Las manifestaciones pediátricas características de la enfermedad mitocondrial incluyen retraso o regresión del desarrollo, convulsiones y trastornos del movimiento. Las manifestaciones características de aparición en adultos incluyen accidentes cerebrovasculares o episodios similares a accidentes cerebrovasculares. La neuropatía periférica, que puede ser sintomática o detectarse solo en un examen físico o a través de estudios de conducción nerviosa, también es una manifestación frecuente de enfermedades mitocondriales.
Sistema visual y sistema auditivo
La sordera neurosensorial (especialmente cuando el inicio es temprano) es una manifestación común de trastornos mitocondriales atribuibles a la disfunción coclear en combinación con la disfunción del nervio craneal VIII. Debido a que los músculos oculares tienen la mayor densidad de mitocondrias por célula de cualquier tipo de músculo y, por lo tanto, usan una gran cantidad de trifosfato de adenosina (ATP), las manifestaciones oftalmológicas de la enfermedad mitocondrial son comunes.
Las manifestaciones oculares comunes debido a la afectación del músculo esquelético incluyen oftalmoplejía externa progresiva y ptosis, como se muestra en la Figura adjunta. Las células de la retina pueden verse afectadas por la retinopatía pigmentaria. Las células de la capa ganglionar nerviosa se ven afectadas específicamente por ciertas enfermedades mitocondriales, lo que resulta en una pérdida secuencial indolora de la agudeza visual seguida de atrofia óptica.Las manifestaciones del músculo esquelético se encuentran entre las manifestaciones más comunes de la enfermedad mitocondrial. Los síntomas pueden variar desde intolerancia al ejercicio relativamente inespecífica o mialgia inducida por el ejercicio hasta desgaste o debilidad muscular en una distribución predominantemente proximal. Todos los síntomas se ven exacerbados por el estrés inflamatorio, por lo que los pacientes pueden informar tiempos de recuperación prolongados después de tensiones menores, como enfermedades o anestesia general.
Sistema cardiovascular
Las manifestaciones de la enfermedad cardíaca van desde el bloqueo de la conducción cardíaca hasta la predisposición a la arritmia o el desarrollo del síndrome de Wolff-Parkinson-White. Las formas más graves se asocian con una miocardiopatía metabólica, que puede ser hipertrófica o dilatada.
Sistema gastrointestinal
El tejido muscular liso, el sistema nervioso autónomo y el plexo neural enteral pueden verse afectados, lo que lleva a manifestaciones del tracto gastrointestinal, es decir, aquellas que involucran trastornos del peristaltismo.
Las manifestaciones típicas incluyen el vaciado gástrico retrasado con náuseas y vómitos, estreñimiento, diarrea y pseudoobstrucción intestinal. También puede ocurrir una mala absorción de grasa y un crecimiento deficiente debido a la insuficiencia pancreática exocrina.
Sistema endocrino
Los trastornos endocrinos pueden presentarse en la infancia o pueden desarrollarse con el tiempo y presentarse en la edad adulta. La diabetes mellitus con una fisiopatología compleja puede ocurrir. A pesar de que la disfunción mitocondrial inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa, la mayoría de los pacientes con diabetes relacionada con la enfermedad mitocondrial presentan un fenotipo de diabetes tipo 2.
Ejemplos de casos
Los casos de nuestras clínicas pediátricas y para adultos demuestran cómo algunos pacientes con enfermedad mitocondrial presentan síntomas inespecíficos, mientras que otros presentan síntomas de síndromes reconocibles.
Encefalopatía necrosante subaguda (síndrome de Leigh)
El síndrome de Leigh es una de las manifestaciones pediátricas más graves de la enfermedad mitocondrial. La paciente V-2 de la Familia A, la familia descrita en otra parte de este tema (ver pedigrí en la Figura 1 de «Cartilla sobre la enfermedad mitocondrial»), nació a término después de un embarazo sin complicaciones.
Las primeras preocupaciones en la paciente V-2 fueron a los 6 meses de edad, cuando se vio que cruzaba los ojos, especialmente cuando estaba cansada. Estaba hipotónica y tenía hitos del desarrollo retrasados. Se sentó a los 8 meses y no caminó hasta los 2 años.
Su habla era atrasada y disartrica. Se observaron ptosis y oftalmoplejía a los 21/2 años de edad. Las convulsiones comenzaron a los 21/2 años con rigidez en los brazos, luego grupos de espasmos faciales y debilidad en el lado derecho, luego ataques de mirada fija, espasmos oculares y sacudidas mioclónicas. Mientras que los resultados del ECG y del ecocardiograma fueron normales, la resonancia magnética de la cabeza mostró áreas progresivas de hiperintensidad T2 anormal en los núcleos caudado y lentiforme y en el lóbulo frontal izquierdo.
La espectroscopia de resonancia magnética (MRS) mostró picos anormales intermitentes de lactato en el mesencéfalo. Finalmente, el paciente necesitó un tubo de gastrostomía para la nutrición y tuvo que usar una silla de ruedas debido a la debilidad progresiva. Su condición continuó empeorando hasta que murió a los 8 años de edad.
Cardiomiopatía y defectos de conducción
Los defectos relacionados con el corazón pueden presentar características de enfermedad mitocondrial tanto en adultos como en niños. Una niña nació después de un historial prenatal y un nacimiento sin complicaciones. Sin embargo, los puntajes de Apgar fueron bajos y requirió ventilación al nacer. Se encontró que tenía acidosis metabólica con un lactato elevado de 12 mmol / L (normal < 2.2), y fue diagnosticada como encefalopática.
Las imágenes cerebrales mostraron mielinización tardía, pero no anomalías corticales. Se observó una elevación persistente de los picos de lactato en los ganglios basales en la SRA. El ecocardiograma mostró una marcada hipertrofia de todas las paredes cardíacas con fracción de eyección reducida.
En el día 9 de vida permaneció encefalopática sin esfuerzo respiratorio espontáneo y murió al retirar el soporte ventilatorio. La biopsia cardíaca mostró una deficiencia marcada de complejo IV (citocromo c oxidasa) heredada a través de un síndrome genético autosómico recesivo.Las convulsiones pueden ser una característica de presentación de la enfermedad mitocondrial tanto en adultos como en niños. Cuando están presentes, las convulsiones pueden ser intratables y estar asociadas con un pronóstico precario.
Un niño de 10 meses de edad presentó estado epiléptico focal en asociación con una infección viral y una resonancia magnética cerebral normal. Su desarrollo había sido previamente normal, pero posteriormente mostró regresión en las habilidades motoras gruesas y finas con hipotonía.
Tuvo un episodio posterior de estado epiléptico a los 11 meses de edad en asociación con enzimas hepáticas elevadas. A los 27 meses de edad tenía retraso en el crecimiento y presentaba distensión abdominal, ascitis, ictericia, albúmina sérica baja y lactato elevado.
La resonancia magnética cerebral mostró mielinización retardada con resultados normales de MRS. La biopsia hepática reveló cirrosis sin otros hallazgos específicos para una causa distinta. Las pruebas moleculares identificaron un trastorno autosómico recesivo en un gen (POLG) asociado con el síndrome de Alpers, una condición de deterioro neurológico progresivo, convulsiones intratables y enfermedad hepática.
Este niño continuó deteriorándose con el aumento de la frecuencia de convulsiones a pesar de los anticonvulsivos y murió a los 3 años de edad.
Síntomas visuales
Los síntomas visuales de la enfermedad mitocondrial pueden estar relacionados con problemas del nervio óptico, disfunción retiniana o movimiento ocular.
Una mujer de 34 años de edad fue investigada por un oftalmólogo por ptosis leve y se encontró que tenía oftalmoplejía externa progresiva crónica (OCPE). Reportó una historia de 20 años de diplopía relacionada con la fatiga. La derivaron a un neurólogo que notó debilidad leve en sus músculos deltoides, bíceps y flexores del cuello. Una biopsia muscular reveló una deleción en el ADN mitocondrial, confirmando el diagnóstico de CPEO mitocondrial.
Accidentes cerebrovasculares y episodios similares a accidentes cerebrovasculares
Los accidentes cerebrovasculares y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (necrosis isquémica del tejido cerebral que se produce en ausencia de oclusión vascular) son una característica única de la enfermedad mitocondrial.
Un paciente estable con pérdida auditiva neurosensorial de larga data y diabetes tipo 2 bien controlada presentó de forma aguda accidentes cerebrovasculares bilaterales que afectaban a los ganglios basales. Había un patrón de herencia materna para la sordera y la diabetes.
El genetista consultor reconoció que la asociación de la diabetes hereditaria materna, la sordera y los episodios similares a un accidente cerebrovascular son característicos del síndrome de MELAS. Las pruebas diagnósticas confirmaron la impresión clínica. Este caballero tenía varias características típicas de accidente cerebrovascular asociadas con la enfermedad mitocondrial:
• Edad relativamente joven (mediados de los 40 años). características extraneurológicas de la enfermedad mitocondrial (diabetes, pérdida auditiva neurosensorial).* No se ha identificado ninguna otra causa de accidente cerebrovascular (por ejemplo, no se ha identificado ninguna fuente de embolia cardíaca o aterosclerosis cerebral). Presencia de un accidente cerebrovascular en una región del cerebro que no se ajusta a las regiones de distribución vascular (infarto de ganglios basales bilaterales).
Mialgia por esfuerzo es un síntoma común de presentación de la enfermedad mitocondrial, especialmente en adultos. Un hombre de 40 años de edad presentó mialgias de esfuerzo que datan de la edad de 14 años. Experimentó fatiga incluso con actividades menores, como subir escaleras, sostener un portapapeles y llenar una cafetera con agua.
La historia clínica reveló diabetes tipo 2 y disfagia progresiva. Una biopsia muscular realizada en el momento de una esofagomiotomía de Heller para la disfagia (causada por un esfínter esofágico inferior hipertensivo) reveló acumulación subsarcolémica de mitocondrias y fibras musculares negativas a citocromo oxidasa, confirmando el diagnóstico de miopatía mitocondrial.
Conclusiones
Las enfermedades mitocondriales pueden presentarse a cualquier edad y con síntomas en cualquier sistema orgánico, incluido el sistema nervioso central, el sistema visual y el sistema neuromuscular. Las manifestaciones neurológicas incluyen encefalopatía, regresión cognitiva, convulsiones y neuropatía periférica.
La afectación del músculo esquelético y cardíaco es frecuente, mientras que las manifestaciones del sistema endocrino comúnmente incluyen diabetes mellitus.
El compromiso multisistémico es una pista para el diagnóstico de una posible enfermedad mitocondrial en pacientes que presentan síntomas inespecíficos. Se debe considerar la derivación a un centro de atención terciaria cuando un médico de familia, pediatra o subespecialista sospeche una enfermedad hereditaria materna.
Intereses en conflicto
Ninguno declarado.
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Este artículo ha sido revisado por pares.El Dr. Mattman es consultor en la Clínica de Enfermedades Metabólicas para Adultos con un interés particular en el cuidado de pacientes con enfermedad mitocondrial. También es profesor asistente clínico en el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de la UBC. El Dr. Sirrs es director médico de la Clínica de Enfermedades Metabólicas para Adultos del Hospital General de Vancouver. También es profesora asociada clínica en la División de Endocrinología de la UBC. El Dr. Mezei es neurólogo consultor en la Clínica de Enfermedades Metabólicas para Adultos y en la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital General de Vancouver, y profesor asistente clínico en la División de Neurología de la Universidad de Columbia Británica. La Dra. Salvarinova-Zivkovic es médica en la División de Enfermedades Bioquímicas del BC Children’s Hospital y es profesora asistente clínica en el Departamento de Pediatría de la UBC. El Dr. Alfadhel es becario clínico de formación en el servicio de Enfermedades Clínicas Bioquímicas del Hospital Infantil de Columbia Británica. La Dra. Lillquist es pediatra en la División de Enfermedades Bioquímicas del BC Children’s Hospital y profesora asistente clínica en el Departamento de Pediatría de la UBC.