Manteniendo el equilibrio: regeneración de células ciliadas del oído interno
La dra. Jennifer Stone, del Centro de Investigación Auditiva Virginia Merrill Bloedel, de la Universidad de Washington, discute su última investigación que se centra en la regeneración de células ciliadas vestibulares en roedores.El oído interno de los mamíferos es un laberinto de estructuras sensoriales increíblemente intrincadas. La cóclea, una cavidad en forma de espiral, es una parte vital del sistema auditivo y convierte las vibraciones (producidas por las ondas sonoras) en impulsos eléctricos que se comunican con el cerebro a través del nervio auditivo.
El sistema vestibular, también parte del oído interno, es esencial para mantener la orientación espacial y el equilibrio. Se compone de tres canales semicirculares, cada uno orientado en un plano diferente. Dentro de cada canal, el líquido se mueve en respuesta al movimiento de la cabeza, activando diminutos receptores vestibulares de células ciliadas que envían señales al cerebro y los ojos a través de las neuronas inervantes de las células ciliadas. Este mecanismo da a los mamíferos un sentido de equilibrio y coordinación. Las células ciliadas vestibulares se pueden dividir en dos subcategorías: tipo I y tipo II. Aunque el conocimiento es limitado, la investigación sugiere que las células ciliadas de tipo I son más adecuadas para detectar movimientos de alta frecuencia que las células ciliadas de tipo II.Degeneración del sistema vestibular Las células ciliadas y las neuronas inervantes asociadas con el órgano vestibular son muy vulnerables a la degeneración, que aumenta con la edad. De hecho, aproximadamente el 35% de la población de los Estados Unidos de 40 años o más se ve afectada por algún tipo de trastorno del sistema vestibular y las consecuencias pueden ser devastadoras. Los pacientes pueden experimentar episodios debilitantes de vértigo intenso y desequilibrio. Además, a los enfermos a menudo les resulta difícil concentrarse y luchar físicamente para realizar actividades de rutina, lo que les causa una gran angustia emocional.
Comprender el fondo molecular que sustenta la diferenciación y regeneración de las células ciliadas es vital si queremos desarrollar terapias para tratar el trastorno vestibular
Las opciones actuales para tratar los trastornos vestibulares son limitadas e incluyen terapia de rehabilitación vestibular, medicamentos y cirugía. Incluso en el mejor de los casos, los síntomas solo mejoran, no se curan. La única forma en que la función vestibular podría restaurarse completamente sería a través de la regeneración de las células ciliadas y la posterior inervación de los nervios.La Dra. Stone y su equipo están explorando este proceso en profundidad y esperan desarrollar terapias más efectivas para tratar los trastornos vestibulares a través de la regeneración celular.Regeneración de células ciliadas Los animales no mamíferos responden al daño vestibular regenerando células ciliadas de tipo I y de tipo II. En aves, anfibios y peces, surgen nuevas células ciliadas a través de la mitosis (división celular) de las células de soporte y su posterior diferenciación en células ciliadas. Las células ciliadas de reemplazo en los no mamíferos también se producen a través de la transdiferenciación directa, un proceso no mitótico en el que las células de soporte se convierten fenotípicamente en células ciliadas. En las aves, los estudios han demostrado que las células regeneradas se inervan, restaurando la función.Sin embargo, en un estudio reciente, el Dr. Stone y sus colegas demostraron que solo las células ciliadas vestibulares de tipo II pueden regenerarse en los mamíferos. El equipo destruyó células ciliadas vestibulares en ratones adultos insertando el gen destructivo receptor de toxina diftérica humana (DTR) en el locus del gen Pou4f3. Sesenta días después del tratamiento, descubrieron que el número de células ciliadas había aumentado significativamente, a pesar del pequeño aumento de la actividad mitótica, lo que sugiere que la regeneración se había producido a través de la transdiferenciación directa de las células de soporte (en lugar de la mitosis).Sin embargo, curiosamente, no hay evidencia que sugiera que se reemplacen las células ciliadas de tipo I y la Dra. Stone y su equipo ahora están investigando las propiedades de las células ciliadas de tipo I para comprender si también pueden regenerarse.Con el fin de distinguir algunas de las diferencias entre los dos tipos de células ciliadas, la Dra. Stone y su colaboradora Rémy Pujol utilizaron microscopía electrónica confocal y de transmisión (TEM) para estudiar la estructura de las células ciliadas en ratones adultos. A diferencia de las células ciliadas de tipo I, las células ciliadas de tipo II tienen procesos basolaterales (unidades de procesamiento) que están en contacto físico entre sí, formando una delicada red. Sin embargo, se necesita más investigación para explicar este fenómeno inusual: tal vez la conexión sea simplemente para soporte mecánico, o tal vez mejore la comunicación entre las células ciliadas.Una idea más radical es que un vínculo directo entre la población de células ciliadas podría regular su homeostasis. El Dr. Stone, en colaboración con el laboratorio de Brandon Cox de la Facultad de Medicina de la Universidad del Sur de Illinois, ha obtenido pruebas de que las células ciliadas vestibulares de tipo II experimentan «renovación» en condiciones normales: las células ciliadas individuales se extraen de los órganos sensoriales y luego se reemplazan a través de la transdiferenciación de las células de soporte. En contraste con las condiciones normales, la destrucción de células ciliadas hace que las células de soporte produzcan seis veces la cantidad de células ciliadas de reemplazo tipo II. Esta plasticidad (adaptabilidad) de los órganos vestibulares puede ayudar a asegurar que la función de equilibrio se mantenga en mamíferos adultos, tal vez incluso en humanos.
Aproximadamente el 35% de la población de los Estados Unidos de 40 años o más se ve afectada por alguna forma de trastorno del sistema vestibular
Base molecular de la Regeneración de las células ciliadas
Comprender el fondo molecular que sustenta la diferenciación y regeneración de las células ciliadas es vital si queremos desarrollar terapias para tratar los trastornos vestibulares.La «vía de señalización de Muesca» es particularmente importante en el proceso de desarrollo de células ciliadas en embriones. La Dra. Stone y su equipo han demostrado que esta vía inhibe la producción de un factor básico clave de transcripción hélice-bucle-hélice que activa la diferenciación de las células ciliadas, llamado homólogo atonal 1 (Atoh1).Durante el desarrollo embrionario, las proteínas de señalización se unen al receptor «Notch», ubicado en células indiferenciadas, activando enzimas que rompen el receptor. Posteriormente, la proteína escindida activa genes que codifican otras proteínas que inhiben la Atoh1.Para determinar si Atoh1 se reactiva después de la pérdida de células ciliadas vestibulares, la Dra. Stone y su equipo realizaron un estudio en utrículos de ratones adultos (un órgano que se encuentra en el sistema vestibular), en los que se destruyeron células ciliadas usando neomicina. Curiosamente, el equipo detectó la expresión de Atoh1 en las células de soporte 4 días después del tratamiento con neomicina. Estas células de soporte se sometieron a una transdiferenciación directa para formar células ciliadas muy primitivas.Además, el Dr. Stone mostró que la inhibición de la vía de Notch resultó en un aumento de los niveles de Atoh1, y las células de soporte progresaron a etapas posteriores de diferenciación de células ciliadas. Una vez más, sin embargo, estas nuevas células ciliadas no eran completamente funcionales, carecían de maduración e inervación del haz de cabello. El Dr. Stone está trabajando con un consorcio de científicos internacionales, el Proyecto de Restauración Auditiva, financiado por la Fundación para la Salud Auditiva, para determinar señales adicionales que regulan la regeneración de células ciliadas en ratones adultos.
Investigación futura
La investigación del Dr. Stone es extremadamente prometedora, lo que indica que las células ciliadas adultas de mamíferos tienen el potencial de regenerarse a través de la conversión fenotípica de las células de soporte. Sin embargo, muchas preguntas siguen sin respuesta. Por ejemplo, ¿cuáles son los procesos moleculares involucrados en la regulación de la maduración de las células ciliadas? ¿Hay formas de iniciar la regeneración de células ciliadas tipo I? Y, ¿qué mecanismos moleculares sustentan la diversidad de células vestibulares?Superar estos obstáculos nos llevará un paso más cerca del desarrollo de terapias de reemplazo de células ciliadas utilizadas para tratar trastornos vestibulares y mejorar la vida de miles de pacientes.