Medición del Flujo de Salida del Humor Acuoso

La producción, circulación y drenaje del humor acuoso dentro y fuera de la cámara anterior del ojo mantienen la PIO a un nivel relativamente constante (dinámica del humor acuoso) (Figura 1). Cuando la presión es más alta de lo normal, el problema generalmente reside en los tejidos de las vías de drenaje, un área objetivo de muchos medicamentos para reducir la PIO, procedimientos quirúrgicos y dispositivos de drenaje. El drenaje del humor acuoso se mide por varios métodos, cada uno con ventajas y debilidades inherentes. Comprender las limitaciones de cada método garantiza una interpretación adecuada de los resultados de los ensayos clínicos y los estudios con animales.

INSTALACIÓN DE SALIDA TRABECULAR
Descripción general
La malla trabecular ofrece una cierta resistencia a la salida de humor acuoso que se necesita para mantener una PIO en estado estacionario. El inverso de esta resistencia es la instalación de flujo de salida trabecular, una medida de la conformidad de la malla trabecular.

Técnicas para Medir la Instalación de Salida
Tonografía
Los investigadores utilizan un tonómetro Schiotz (Figura 2) o el ajuste de tonografía en un neumotómetro para determinar la instalación de salida de una manera no invasiva. La tonografía se desarrolló originalmente en la década de 19401 para evaluar la instalación de flujo de salida en pacientes y ayudar en el diagnóstico de glaucoma. En general, se consideró que un valor inferior a 0,2 µL/min por mm Hg estaba en el rango glaucomatoso. Aunque se empleó a lo largo de las décadas de 1960 y 1970, el método rara vez se usa hoy en día en la práctica clínica de rutina debido a su poca precisión en la identificación de casos de glaucoma. La tonografía muestra una amplia variación entre sujetos sanos y en el mismo paciente a lo largo de varias visitas. Sin embargo, sigue siendo una valiosa herramienta de investigación en estudios de la dinámica del humor acuoso en ojos humanos y animales.

El procedimiento de tonografía consiste en colocar una sonda de tonómetro con un peso calibrado en la córnea anestesiada del sujeto supino durante 2 o 4 minutos. El peso hace que la PIO aumente inicialmente, pero, con el tiempo, la presión disminuye lentamente, porque el humor acuoso drena a un ritmo mayor desde la cámara anterior hacia las vías de drenaje. Se supone que la caída de la PIO durante la medición se debe únicamente al aumento del drenaje del humor acuoso de la malla trabecular, la vía dependiente de la presión. La velocidad de salida de líquido del ojo durante el tiempo de la prueba se determina a partir de tablas de referencia.1 La facilidad de salida es la relación entre el caudal (de las tablas) y el cambio de presión (determinado por tonometría). Si la PIO disminuye poco durante la prueba, el caudal de fluido de las mesas sería pequeño y la instalación de flujo de salida trabecular se calcularía como baja. Esto se espera en ojos con hipertensión ocular con o sin glaucoma.

Un factor importante que afecta a la medición de la tonografía es la rigidez ocular. Este factor es una medida de la resistencia que el ojo ejerce a las fuerzas distendidas. Cuanto más rígido sea el ojo, mayor será la rigidez ocular, con más fuerza requerida para sangrar la córnea. La rigidez ocular aumenta en un 25% en personas mayores versus jóvenes.2,3 Debido a que los ojos de los ancianos son, por lo tanto, menos compatibles que los ojos más jóvenes, las mediciones de la instalación de flujo de salida evaluadas por tonometría son más bajas en personas mayores sobre la base de una mayor rigidez ocular en lugar de una verdadera reducción en la instalación de flujo de salida. La tonografía realizada con un tonómetro de hendidura (Schiotz) (Figura 2) asume que el cambio de presión, en función del tiempo, se basa en la precisión del coeficiente de rigidez ocular durante la medición. La tonografía de indentación no compensa las variaciones individuales en la rigidez ocular. La tonografía evaluada con una unidad de tonografía neumática se ve menos afectada por la rigidez ocular que la unidad de Schiotz, porque la sonda que se coloca en el ojo crea una hendidura corneal relativamente más pequeña. Ambos instrumentos derivan un cambio en el flujo de las tablas estándar.

La instalación de salida medida por tonografía (Cton) incluye la pseudofacilidad (Cps) y la instalación de salida uveocleral (Ufc), además de la instalación de salida trabecular (Ctrab), como en la Ecuación No.1:

Cton = Ctrab + Ufc + Cps.

Ufc es la facilidad de flujo de líquido a través del músculo ciliar. Esta instalación es aproximadamente 10 veces menor que la instalación de salida trabecular. La pseudofacilidad es la facilidad del flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior resultante del aumento de la PIO inducido por la sonda. Una suposición en la tonografía es que la tasa de entrada de humor acuoso a la cámara anterior durante la medición permanece sin cambios por la presión aplicada (es decir, la pseudofacilidad es cero). Si se altera la instalación de salida pseudofacilidad y/o uveocleral durante la medición, un cambio en la instalación de salida tonográfica puede no indicar un cambio en la instalación de salida trabecular verdadera.

Fluorofotometría
La fluorofotometría proporciona otra forma de evaluar la instalación de salida.4 El flujo acuoso (F) se determina midiendo la tasa de desaparición de un trazador de la cámara anterior. A continuación, se administra un supresor de flujo acuoso como acetazolamida, dorzolamida o timolol para reducir la PIO y el flujo acuoso. La brimonidina y la apraclonidina no son apropiadas para este propósito, porque estos medicamentos afectan el flujo de salida, así como el flujo acuoso. El cambio inducido por el fármaco en la PIO (IOP2 – IOP1) se mide por tonometría, y el cambio en el flujo acuoso (F2 – F1) se mide por fluorofotometría. La instalación de salida se calcula mediante la ecuación No. 2:

C = (F2-F1) / (IOP2 – IOP1).

C por fluorofotometría generalmente se etiqueta Cfl.

La principal ventaja de la fluorofotometría sobre la tonografía es que la fluorofotometría mide directamente los cambios en el flujo acuoso en lugar de hacer referencia a tablas estándar. Además, la rigidez ocular y la pseudofacilidad no forman parte de la medición, porque no se aplica un peso al ojo. Los investigadores han encontrado resultados diferentes y han llegado a conclusiones diferentes al usar la tonografía versus la fluorofotometría para evaluar la instalación de flujo de salida. Por ejemplo, 1 semana de tratamiento dos veces al día con apraclonidina no cambió la instalación de salida cuando se midió por tonografía, pero aumentó la instalación de salida cuando se midió por fluorofotometría.5 La razón se debe a que se pensó que la apraclonidina reducía la pseudofacilidad, un efecto que ocultaba el aumento de la facilidad de salida trabecular cuando se medía por tonometría, pero no por fluorofotometría (véase la Ecuación No.1). En otro ejemplo, hay una disminución relacionada con la edad en la instalación de salida cuando se mide por tonografía3,6, pero no por fluorofotometría.7 Esta discrepancia puede ser causada por el aumento de la rigidez en sujetos mayores versus jóvenes. La rigidez ocular es parte de la tonografía, pero no de la medición de fluorofotometría.

Algunos problemas están asociados con el método fluorofotométrico. En primer lugar, se supone que la instalación de salida uveocleral es muy pequeña y se ve poco afectada por la medición. Si una manipulación experimental aumentara la instalación de salida uveocleral, podría interpretarse erróneamente como un aumento de la instalación de salida trabecular. Este problema también es inherente a la medición de la tonografía. En segundo lugar, el método no funciona bien en ojos normotensos en los que un cambio en la PIO por el supresor de flujo acuoso no es efectivo. De manera similar, la tonografía no funciona bien en ojos normotensos en los que la PIO cambia poco por el peso de la sonda. En tercer lugar, la fluorofotometría requiere varias horas para una determinación completa versus 4 minutos para la tonografía.

Métodos invasivos
La técnica de perfusión a presión constante de dos niveles 8 (Figura 3A) es un procedimiento invasivo que se utiliza para medir el flujo de salida en animales de investigación. Se une una aguja, a través de un tubo, a un depósito de humor acuoso simulado. El investigador inserta la aguja en la cámara anterior y fija la PIO al nivel del reservorio por encima del ojo. A continuación, se mide la velocidad de flujo de fluido hacia la cámara anterior (F1) que se necesita para mantener una PIO constante (PIO1). Se pueden utilizar diversas técnicas. Se puede medir la distancia que el fluido se mueve en la tubería durante un período de tiempo específico, y el volumen de fluido se puede calcular a partir del diámetro y la longitud de la tubería. El volumen se divide por el tiempo de producción del caudal. Alternativamente, un investigador recoge el líquido en el tubo durante un período de tiempo específico y lo pesa. El peso del fluido se convierte en volumen de fluido y luego se divide por el tiempo para obtener un caudal (F1). Uno mide el caudal (F2) necesario para mantener un nuevo PIO (IOP2) de manera similar. La ecuación No. 2 se utiliza para calcular la instalación de salida. Estos métodos se emplean con frecuencia para ojos humanos enucleados, pero no se pueden utilizar en estudios clínicos.

El método de flujo a sangre es posiblemente la técnica más precisa para evaluar la instalación de flujo de salida trabecular. Se infunde un isótopo radiactivo en la cámara anterior a una presión fija (IOP1) durante un período de tiempo determinado. Se toma una muestra de sangre en un intervalo de tiempo específico y se mide la radiactividad. Se cree que cualquier radiactividad en la sangre ha drenado únicamente a través de la malla trabecular, y se supone que la tasa de acumulación en la sangre es el flujo de salida trabecular (F1). A continuación, el isótopo se infunde a una presión diferente (IOP2), y se supone que la nueva tasa de acumulación de radiactividad en la sangre es un nuevo flujo de salida trabecular (F2). La ecuación No. 2 se utiliza para calcular la instalación de salida trabecular. Si se hace con cuidado, este método es repetible y se puede usar para evaluar la instalación de salida a lo largo del tiempo.

Los principales problemas con todas las técnicas invasivas son los efectos directos e indirectos de la anestesia en la PIO y el trauma de la inserción de la aguja en el ojo. Además, la rigidez ocular, la pseudofacilidad y la instalación de salida uveocleral confunden la medición. Una suposición importante con el método de flujo a sangre es que cualquier marcador en la sangre entra únicamente a través de la malla trabecular. En realidad, algunos marcadores pueden ingresar a la sangre a través de la vía uveocleral y las venas de vórtice, lo que resulta en una sobreestimación del flujo de salida trabecular.

FLUJO DE SALIDA UVEOCLERAL
Resumen
El flujo de salida uveocleral es el drenaje del humor acuoso desde la cámara anterior hacia el músculo ciliar, donde se filtra fuera del ojo en varias direcciones diferentes (Figura 1). La ruta de salida uveocleral está mal definida anatómicamente, y su caudal es relativamente independiente de la presión.

Técnicas para Medir el Flujo de Salida Uveocleral
Cálculo Matemático
Actualmente, el único medio no invasivo para evaluar el flujo de salida uveocleral(Fu) es a través del cálculo matemático utilizando la Ecuación No.3:

Fu = F – C (IOP-Pv).

El flujo de humor acuoso (F) se mide por fluorofotometría, la instalación de flujo de salida (C) por uno de los métodos descritos anteriormente, la PIO por tonometría y la presión venosa epidérmica (Pv) por venomanometría.9 Un venomanómetro disponible comercialmente (Eyetech Ltd., Morton Grove, IL) se fija a una lámpara de hendidura. Uno coloca la membrana en la punta del dispositivo en la conjuntiva cerca del limbo. El usuario identifica las venas episclerales subyacentes a la conjuntiva con la ayuda del biomicroscopio de lámpara de hendidura. Uno eleva la presión dentro de la membrana hasta que las venas episclerales colapsan. La presión requerida para causar el colapso de los vasos se lee en el dial en el lado del dispositivo; es una medida de la presión venosa episcleral.

Una limitación del método de cálculo para el flujo de salida uveocleral son las grandes desviaciones estándar generadas debido a la variabilidad inherente en cada parámetro de la ecuación. Se necesitan muchos sujetos para lograr la potencia suficiente para detectar diferencias clínicamente relevantes entre los grupos experimental y de control. Otra limitación es que calculan el flujo de salida uveoescleral puede variar enormemente dependiendo del valor de la presión venosa epiescleral se utiliza en la ecuación. Es difícil obtener una medición precisa de la energía fotovoltaica. Por esta razón, a menudo se utiliza un valor de 9 o 10 mm de Hg10 en la ecuación con la suposición de que el valor no cambia durante el curso de un estudio. Si la Pv cambiara, uno podría sacar conclusiones erróneas sobre la causa de una respuesta en la PIO.

A pesar de sus limitaciones, el cálculo matemático del flujo de salida uveocleral ha proporcionado explicaciones razonables para las diferencias en la PIO con respecto al envejecimiento, medicamentos farmacológicos, síndromes clínicos y procedimientos quirúrgicos. Al final, son los cambios relativos en el flujo de salida uveocleral, no necesariamente su valor absoluto, los que tienen mayor importancia clínica. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que el síndrome de exfoliación está asociado con una reducción del flujo de salida uveocleral en comparación con sujetos de control sanos y de igual edad.11 Desde una perspectiva fisiológica, sería preferible tratar el área de patología que simplemente prescribir el medicamento con el mejor efecto sobre la PIO. Como clase, los análogos de prostaglandinas pueden ser un buen tratamiento para el síndrome de exfoliación, porque el flujo de salida uveocleral aumenta en los pacientes tratados con estos medicamentos.12

Métodos invasivos
Se utilizan dos métodos invasivos para medir el flujo de salida uveocleral. Son más directos que el cálculo matemático, pero no se pueden utilizar en estudios clínicos. El «método de trazador intracameral» (Figura 3B) consiste en infundir un trazador radiactivo o fluorescente en la cámara anterior a una presión establecida y durante un período de tiempo específico. Se supone que la cantidad total de trazador que se encuentra en la úvea y la esclerótica durante el intervalo de tiempo especificado es flujo de salida uveocleral. Si el intervalo de tiempo es excesivo, un marcador puede salir del globo y perderse en el análisis. En estas circunstancias, la salida uveoscleral se subestimaría. La enucleación del ojo hace que este método sea irrepetible.

El «método isotópico indirecto» consiste en infundir un trazador radiactivo en la cámara anterior y monitorear la velocidad de aparición del trazador en la sangre (flujo trabecular) y la velocidad de desaparición del trazador de la cámara anterior (flujo acuoso). Flujo de salida uveoescleral es la diferencia entre el flujo acuoso y trabecular de salida. Este método tiene la ventaja de que los cambios en el flujo de salida uveocleral se pueden evaluar con el tiempo. Sin embargo, su naturaleza invasiva impide su uso en estudios clínicos.

RESUMEN
Hay muchos métodos disponibles para evaluar la salida de humor acuoso. Los métodos no invasivos son indirectos, muy variables y están plagados de muchas limitaciones y suposiciones. Los métodos invasivos requieren anestesia, pueden dañar el ojo, generalmente son terminales y también están cargados de limitaciones y suposiciones. Sin embargo, estos métodos son herramientas valiosas en el estudio del flujo de salida en el ojo sano y enfermo. Han proporcionado a los médicos una mejor comprensión de las enfermedades que afectan y los tratamientos que reducen la PIO. Esta información puede ser útil para seleccionar tratamientos específicos o combinaciones de tratamientos para el glaucoma o la hipertensión ocular.

Este trabajo fue apoyado en parte por una subvención sin restricciones de Research to Prevent Blindness, Inc. (Nueva York, NY).

Carol B. Toris, PhD, es Profesora y Directora de Investigación de Glaucoma para el Departamento de Oftalmología y Ciencias Visuales del Centro Médico de la Universidad de Nebraska en Omaha. No reconoció ningún interés financiero en los productos o empresas mencionados en el presente documento. Puede comunicarse con el Dr. Toris al (402) 559-7492; [email protected].

Carl B. Camras, MD, es Profesor y Director del Servicio de Glaucoma y es Presidente del Departamento de Oftalmología y Ciencias Visuales del Centro Médico de la Universidad de Nebraska en Omaha. No reconoció ningún interés financiero en los productos o empresas mencionados en el presente documento. Puede comunicarse con el Dr. Camras llamando al (402) 559-4276; [email protected].

1. Friedenwald JS. Algunos problemas con la calibración de tonómetros. Am J Ophthalmol. 1948;31:935-944.
2. Armaly MF. La consistencia de la calibración de 1955 para varios pesos de tonómetros. Am J Ophthalmol. 1959;48:602-611.
3. Gaasterland D, Kupfer C, Milton R, et al. Studies of aqueous humour dynamics in man (en inglés). VI. Efecto de la edad sobre los parámetros de la presión intraocular en ojos humanos normales. Exp Eye Res. 1978; 26: 651-656.
4. Hayashi M, Yablonski ME, Novack GD. Instalación de salida trabecular determinada por fluorofotometría en seres humanos. Exp Eye Res. 1989; 48: 621-625.
5. Toris CB, Tafoya ME, Camras CB, Yablonski ME. Effects of apraclonidine on aqueous humor dynamics in human eyes (en inglés). Exp Eye Res. 1989; 48: 621-625.
6. Becker B. La disminución de la secreción acuosa y la facilidad de salida con la edad. Am J Ophthalmol. 1958;46:731-736.
7. Toris CB, Yablonski ME, Wang Y-L, Camras CB. Dinámica del humor acuoso en el ojo humano envejecido. Am J Ophthalmol. 1999;127:407-412.
8. Bárány EH. Medición simultánea del cambio de la presión intraocular y la instalación de salida en el mono vervet mediante infusión de presión constante. Invest Ophthalmol. 1964;3:135-143.
9. Zeimer RC, Gieser DK, Wilensky JT, et al. Un práctico venomanómetro. Medición de la presión venosa episcleral y evaluación del rango normal. Arch Ophthalmol. 1983;101:1447-1449.
10. Brubaker RF. Determinación de la presión venosa episcleral en el ojo. Una comparación de tres métodos. Arch Ophthalmol. 1967;77:110-114.
11. Johnson T, Fan S, Toris CB, Camras CB. Flujo de salida uveoescleral se reduce en el síndrome de exfoliación. Paper presented at: The ARVO Annual Meeting; May 2, 2006; Fort Lauderdale, FL.
12. Weinreb RN, Toris CB, Gabelt BT, et al. Efectos de las prostaglandinas en las vías de salida del humor acuoso. Surv Ophthalmol. 2002; 47: S53 a S64.