Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

Farmacología: Farmacodinámica: La nitroglicerina relaja el músculo liso en todo el cuerpo. En el sistema vascular actúa principalmente sobre las venas sistémicas y accesoriamente sobre las grandes arterias coronarias.La nitroglicerina a dosis bajas es bioactivada por la actividad de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial, y se convierte en nitritos y metabolitos denitrados (dinitrato de 1, 2-glicerilo, dinitrato de 1-3-glicerilo) por la nitrato reductasa orgánica dependiente de glutatión. El nitrito se activa aún más por la citocromo oxidasa o desproporción ácida en el espacio intermembrana (H+), produciendo finalmente óxido nítrico (NO) o una especie relacionada, que activan la guanilil ciclasa soluble y activan la señalización cíclica de guanosina monofosfato (GMPc) a través de la proteína quinasa dependiente de GMPc, lo que causa relajación. Dinitrato de glicerilo, mononitrato y nitroglicerina en dosis altas son bioactivados por la enzima P450 en el retículo endoplásmico liso que produce directamente NO, lo que causa relajación.En la angina de pecho, un mecanismo fundamental de acción de la nitroglicerina es un aumento de la capacitancia venosa (acumulación venosa) que conduce a una disminución del retorno de la sangre al corazón. Esto reduce la presión diastólica final del ventrículo izquierdo (precarga) y, por lo tanto, el volumen de llenado, lo que a su vez reduce el requerimiento de oxígeno miocárdico en reposo y, especialmente, durante el ejercicio, aumentando así la capacidad de ejercicio.En la circulación arterial coronaria, la nitroglicerina dilata tanto la conductancia extramural como los pequeños vasos de resistencia. El fármaco parece redistribuir el flujo sanguíneo coronario al subendocardio isquémico mediante la dilatación selectiva de grandes vasos epicárdicos. También puede dilatar las estenosis causadas por ateroma excéntrico. Además, la nitroglicerina relaja el vasoespasmo, ya sea espontáneo o inducido por ergonovina.
La nitroglicerina dilata de forma dependiente de la dosis el lecho vascular arteriolar, reduciendo así la resistencia vascular sistémica (poscarga) y la tensión de la pared sistólica del ventrículo izquierdo, y reduciendo aún más el consumo de oxígeno miocárdico.Los regímenes de dosificación para la mayoría de los medicamentos de uso crónico apuntan a concentraciones plasmáticas que exceden continuamente la concentración mínimamente efectiva, pero esta estrategia probablemente no sea apropiada para los nitratos orgánicos. Aunque algunos ensayos clínicos bien controlados que utilizaron pruebas de tolerancia al ejercicio mostraron que la eficacia se mantiene cuando se usan parches de forma continua, la mayoría de ellos informaron el desarrollo de tolerancia (es decir, atenuación del efecto medida por pruebas de ejercicio) dentro del primer día. Como cabría esperar por motivos farmacológicos, también se observa tolerancia con dosis transdérmicas altas superiores a 4 mg / h.
La eficacia de los nitratos orgánicos se restablece después de un intervalo sin nitratos. No se ha definido el intervalo sin fármaco más corto suficiente para restaurar la respuesta. Se sabe que los intervalos de 8 a 12 horas son suficientes, no se han estudiado completamente intervalos más cortos. Cuando se administran de acuerdo con un régimen intermitente, las dosis de Nitroderm TTS que liberan 0,4-0,8 mg/h (20-40 cm2) han mostrado un aumento de la capacidad de ejercicio durante 8 a 12 horas.Los datos de ensayos clínicos controlados sugieren que el uso intermitente de nitratos puede estar asociado con una disminución de la tolerancia al ejercicio en comparación con el placebo durante la última parte del intervalo sin nitratos; se desconoce la relevancia clínica de esta observación (ver Precauciones).En la insuficiencia cardíaca crónica, la acción venodilatadora de la nitroglicerina reduce la presión de llenado elevada del ventrículo izquierdo, mientras mantiene o aumenta ligeramente el gasto cardíaco. En esta indicación, los efectos beneficiosos de la nitroglicerina se limitan a la insuficiencia cardíaca grave con síntomas predominantes de congestión venosa pulmonar debido a un aumento pronunciado de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Cuando se desea mejorar el volumen del ictus, se recomienda el tratamiento combinado con un vasodilatador arterial como la hidralazina.Estudios clínicos: Nitroderm TTS es un producto establecido.Farmacocinética: Nitroglicerina TTS: Absorción: Tras la aplicación única de Nitroderm TTS, las concentraciones plasmáticas de nitroglicerina alcanzan una meseta en 2 horas, que se mantiene durante el período de aplicación recomendado. La altura de esta meseta es directamente proporcional al tamaño del área de liberación de drogas del sistema. Los mismos niveles plasmáticos se alcanzan independientemente de si el sistema se aplica a la piel de la parte superior del brazo, la pelvis o el pecho. Los niveles caen rápidamente después de retirar el parche. La acumulación no se produce en la aplicación repetida de Nitroderm TTS.
Nitroglicerina: Distribución: La fracción de unión a proteínas plasmáticas es del 61-64% para la nitroglicerina, del 23% y del 11% para el dinitrato de 1, 2-glicerilo y el dinitrato de 1, 3-glicerilo, respectivamente.Metabolismo: El principio activo se biotransforma rápidamente a dinitratos y mononitratos de glicerilo) por la nitrato reductasa orgánica dependiente de glutatión en el hígado. Además, y probablemente lo más importante, los estudios in vitro han demostrado que el eritrocito humano es también un sitio de biotransformación a través de un proceso enzimático dependiente de sulfhidrilo e interacción con hemoglobina reducida. En los eritrocitos humanos, la reducción del nivel de hemoglobina parece desempeñar un papel importante en la actividad metabólica, por lo que se debe tener precaución en los pacientes con anemia.En estudios con animales se ha encontrado que los tejidos vasculares extrahepáticos (vena femoral, vena cava inferior, aorta) también juegan un papel importante en el metabolismo de la nitroglicerina, un hallazgo que es consistente con el gran aclaramiento sistémico observado con los nitratos. También se ha demostrado in vitro que la biotransformación de la nitroglicerina ocurre simultáneamente con la relajación del músculo liso vascular; esta observación es consistente con la hipótesis de que la biotransformación de nitroglicerina está involucrada en el mecanismo de vasodilatación inducida por nitroglicerina.Excreción :La nitroglicerina se excreta por vía renal en forma de metabolitos de dinitrato y mononitrato, conjugados glucurónidos y glicerol. Las semividas de eliminación de nitroglicerina, dinitrato de 1,2 glicerilo y mononitratos de glicerilo son de 10, 30-60, 5-6 minutos, respectivamente.Toxicología: Datos no clínicos de seguridad: Mutagenicidad: Las pruebas estándar de mutagenicidad arrojaron resultados contradictorios in vitro. Los estudios de cultivo celular e in vivo no revelaron evidencia de actividad mutagénica de la nitroglicerina, por lo que se considera que su uso carece de potencial genotóxico a exposiciones relevantes para el hombre.Carcinogenicidad: Estudios dietéticos en roedores llevaron a la conclusión de que la nitroglicerina no tiene efectos carcinogénicos relevantes para el rango de dosis terapéuticas en el hombre.Toxicidad para la reproducción :No se han realizado estudios de teratología en animales con sistemas transdérmicos de nitroglicerina.Se han realizado estudios de reproducción convencionales en ratas y conejos con las vías de administración oral, intravenosa, intraperitoneal y dérmica (como pomada) de nitroglicerina.La nitroglicerina no mostró potencial teratogénico en estos animales.