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Discusión
Nuestros resultados confirman informes anteriores de que el uso de ISRS en combinación con AINEs aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales: aproximadamente 10 veces más alto que para los ISRS solos y aproximadamente cuatro veces más alto que el riesgo reportado para los AINEs solos. Los antidepresivos no selectivos en combinación con AINE no tienen este efecto.
Para poder vincular el uso de antidepresivos con o sin AINE con un mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales, hemos impuesto condiciones rígidas a las búsquedas en el BID. Solo se reconoció una relación válida si se recetó un medicamento para la úlcera péptica, como sustituto de los efectos adversos gastrointestinales, desde el día 2 después de iniciar el tratamiento con antidepresivos con o sin AINEs hasta el día 10 después del final teórico del uso. Varias guías recomiendan que los pacientes con mayor riesgo de desarrollar gastropatía inducida por AINE reciban terapia concomitante con un medicamento gastroprotector, como omeprazol o misoprostol . No hemos incluido a pacientes con tal protección automática concomitante al comenzar nuestro análisis el día 2 después de comenzar el medicamento antidepresivo con o sin AINEs. De esta manera, hemos aumentado la probabilidad de que la prescripción de medicamentos para la úlcera péptica sea causada directamente por los efectos adversos gastrointestinales de los antidepresivos con o sin AINE. Sin embargo, también subrayará la relación causal. Como no tenemos conocimiento sobre las indicaciones de los medicamentos prescritos, no hay certeza absoluta sobre la relación causal ni sobre la gravedad de los efectos adversos. Las rígidas condiciones que se han impuesto a las búsquedas son tanto más necesarias porque el umbral para el uso de medicamentos gastroprotectores se ha reducido sustancialmente desde 1990, fecha de validación de este marcador indirecto. Los antagonistas de los receptores H2 están ahora incluso disponibles como medicamentos de venta libre. Anteriormente, estos fármacos se reservaban en su mayoría para pacientes con úlceras comprobadas; en la actualidad, los síntomas dispépticos o de reflujo irregulares también se consideran una indicación de uso ocasional. Sin embargo, consideramos que la secuencia clara del uso de un medicamento gastroprotector después del inicio de los ISRS con o sin AINES es una fuerte indicación de la relación causal.
Los ISRS solos aumentan el riesgo de efectos adversos gastrointestinales . Bloquean la recaptación de serotonina por los trombocitos, lo que resulta en un deterioro de la función hemostática . En su estudio de casos y controles De Abajo et al. se calculó una razón de probabilidades de 3,0. En una reacción a esta publicación, Williams et al. reportó una razón de probabilidades de 1,6 . En nuestro estudio, la tasa de incidencia es de 1,2 en comparación con el uso de antidepresivos no selectivos. Una posible explicación de esta tasa de incidencia más baja es que no se incluye a los pacientes con riesgo de efectos adversos gastrointestinales y, por lo tanto, que usan concomitantemente medicamentos protectores para la úlcera péptica. De Abajo et al. y Williams et al. informe pequeños aumentos en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales de estos antidepresivos no selectivos. En la tabla 3 se enumeran los resultados de los tres estudios.
Tabla 3
Comparación de las RRP con las RRO (ajustadas) de los estudios de De Abajo et al. y Williams et al. (IC del 95% entre paréntesis).
| Grupo | TIR (este estudio) | or Ajustada (De Abajo et al. ) | O (Williams et al. ) |
|---|---|---|---|
| AINE | – | 3.7 (3.2, 4.4) | – |
| ISRS | 1.2 (0.5, 2.8) | 3.0 (2.1, 4.4) | 1.6 (1.4, 1.7) |
| TCA | 1 | 1.4 (1.1, 1.9). | 1.7 (1.6, 1.9) |
| AINE + ISRS | 12.4 (3.2, 48.0) | 15.6 (6.6, 36.6) | – |
| AINE + TCA | 2.5 (0.3, 20.3) | – | – |
En este estudio de cohorte el uso combinado de los Isrs y los Aine se tradujo en un gran aumento en la tasa de incidencia de 0.051 a 0.634 y en el cociente de tasas de incidencia a 12,4 en comparación con el grupo de ATC (referencia). Sin embargo, este número puede ser una subestimación. Los AINE no solo se recetan y reembolsan, sino que también se venden sin receta médica como un medicamento de venta libre, probablemente en cantidades sustanciales . Debido a que es probable que los pacientes en el grupo índice y en el grupo de referencia tomen tales medicamentos de venta libre, el cociente de la tasa de incidencia medida puede verse afectado, aunque no podemos medir la magnitud real de la influencia. Además, no se tratan todas las úlceras gástricas inducidas por los AINE .
De Abajo et al. , en su estudio de casos y controles sobre hemorragias gastrointestinales superiores diagnosticadas clínicamente, notificaron una odds ratio de 15,6 para la misma combinación. Sin embargo, para la combinación de ATC con AINEs, encontramos un aumento relativamente pequeño en la tasa de incidencia de efectos adversos de 0,051 para los usuarios de ATC a 0,127 para los usuarios de la combinación de ATC con AINEs; la tasa de incidencia de 2,5 está en el mismo rango que el riesgo para los AINEs solos . Esta diferencia en la RRP implica que el uso de medicamentos para la úlcera péptica no es causado solo por la condición depresiva, sino en gran parte por el uso de AINE junto con ISRS o ATC.
El gran aumento del riesgo para los pacientes que usan un ISRS y un AINE concomitantemente debería tener consecuencias para la práctica diaria. Los sistemas de control de medicamentos en las farmacias comunitarias holandesas deben generar de forma rutinaria señales de advertencia sobre los efectos adversos gastrointestinales siempre que se prescriban dichas combinaciones, y estas señales deben tomarse en serio. Lo mismo se aplica a los médicos holandeses que prescriben medicamentos, algunos de ellos incluso conectados al sistema de supervisión de las farmacias. Existen varias opciones para disminuir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. Los AINE se pueden usar por una duración más corta o en una dosis más baja, o se pueden reemplazar por paracetamol (paracetamol). Además, se podría elegir un AINE que sea más selectivo con la COX-2, porque desde un punto de vista teórico parece probable que los AINE selectivos con la COX-2 causen menos efectos secundarios gastrointestinales . Los ISRS podrían ser reemplazados por ATC. Hasta el momento no hay informes sobre los efectos adversos causados por la combinación de ISRS con AINES selectivos de COX-2.
En los casos en que no se puede evitar la combinación de ISRS y AINES, se podría considerar la protección estándar con medicamentos para la úlcera péptica para prevenir las molestias gastrointestinales. Se puede considerar el uso concomitante de antagonistas de los receptores H2 en dosis altas , inhibidores de la bomba de protones y análogos de prostaglandinas. Para pacientes de alto riesgo, como los mayores de 60 años de edad y con antecedentes de síntomas gastrointestinales inducidos por AINE , la comedicación estándar de medicamentos para la úlcera péptica puede prevenir posibles efectos adversos gastrointestinales graves. Sin embargo, no siempre prevendrá el desarrollo de úlceras gástricas inducidas por AINE.
En conclusión, nuestros resultados confirman que, en particular, el uso de ISRS en combinación con AINE aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, un riesgo 10 veces mayor que el de los ISRS solos. Los antidepresivos no selectivos no tienen este efecto. Las señales de advertencia generadas por los sistemas de monitoreo de medicamentos deben tomarse en serio, y se deben hacer esfuerzos para evitar la combinación de ISRS y AINES.