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COMENTARIO
El estudio de Ahn et al. demuestra una vez más que los hechos que todos los médicos saben, tras una reflexión adicional, simplemente pueden no ser ciertos, como lo demuestra la evidencia científica cuidadosamente recopilada. Todos los médicos saben que, en general, la vida media de la fenitoína es de aproximadamente 22 horas y que el volumen de distribución de la fenitoína es de aproximadamente 0,75 L/kg (1,2). Estos supuestos guían las decisiones clínicas, como la frecuencia de la dosificación diaria recomendada de fenitoína y los cálculos de los cambios de dosificación para alcanzar los niveles séricos deseados.
Las investigaciones de la farmacocinética de la fenitoína en la literatura más antigua están representadas en gran medida por estudios agudos en lugar de estudios en estado estacionario, que a menudo utilizan dosis bajas que con mayor probabilidad se asocian con una semivida más corta. Además, hay pocos estudios de pacientes en la categoría de edad más avanzada (es decir, mayores de 84 años), en los que el metabolismo de los medicamentos puede cambiar.
Los estudios más recientes de fenitoína se han centrado en las diferencias en la población de pacientes y en el metabolismo individual de los medicamentos, a menudo durante el consumo crónico de medicamentos. Las influencias farmacogenéticas en el metabolismo de los fármacos son ahora ampliamente apreciadas, con polimorfismos en el gen del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) responsables de la mayor variabilidad interindividual en el manejo de la fenitoína (3). Poblaciones específicas muestran variaciones significativas en la farmacocinética. Por ejemplo, los pacientes con lesión cerebral traumática aguda grave han mostrado alteraciones subagudas clínicamente significativas en el metabolismo de la fenitoína, con diferencias en la Vmax (tasa máxima de metabolismo) del 400% que ocurren dentro de las primeras 2 semanas de trauma (4). También se han documentado aumentos posttraumáticos rápidos y significativos en fracciones libres medias de fenitoína, del 17% en el día 1 al 24% en el día 10 (4). Las alteraciones durante el embarazo son bien conocidas (5).
El estudio de Ahn et al. se basa en dos grupos de personas en terapia crónica con fenitoína: personas generalmente sanas que viven en la comunidad y personas mayores relativamente sanas de hogares de ancianos. En el estudio participaron 18 jóvenes de entre 18 y 64 años de edad y 63 sujetos mayores: 45 de entre 65 y 75 años, 18 de entre 75 y 84 años y 10 de 85 años o más. El día de la infusión, el protocolo del estudio permitió a los sujetos seguir con su dosis habitual de fenitoína, pero sustituyó 100 mg de su dosis habitual matutina con fenitoína marcada radiactivamente. El fármaco marcado se administró por vía intravenosa o intramuscular, evitando diferencias individuales en la absorción gastrointestinal del fármaco. Se midieron los niveles libres y no unidos durante las siguientes 192 horas. Los niveles séricos totales de todos los sujetos permanecieron estables, ya que los niveles de la dosis única marcada disminuyeron en las siguientes 196 horas.
Los hallazgos significativos de este estudio radican tanto en la refutación de algunas creencias sobre el uso de fenitoína en ancianos como en la confirmación concluyente de otros datos. Por ejemplo, el aclaramiento de fenitoína (y, por lo tanto, la semivida) no parecía cambiar significativamente a lo largo de la vida adulta, aunque estudios más antiguos habían sugerido que los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad requerían una dosis más baja en los ancianos. En contraste, en el estudio de Ahn y colegas, hubo una reducción dramática en el aclaramiento de fenitoína en los sujetos de todas las edades con concentraciones séricas iniciales más altas del fármaco. A una concentración sérica de 5 g/dL, la semivida media fue de 23,3 horas, mientras que a una concentración de 25 g/dL, la semivida aumentó a 68,5 horas. Este hallazgo sugiere que la dosificación de fenitoína una vez al día es razonable y que el período de tiempo para alcanzar un nuevo nivel sérico después de un cambio de dosis puede tardar 2 semanas o más. El estudio mostró que el volumen de distribución de la fenitoína no cambió a lo largo de la vida, y que está más cerca de 0,894 que de los 0,7 L/kg citados en los textos estándar. Del mismo modo, la fracción no unida de la droga parecía ser estable con el envejecimiento, contrariamente a la sabiduría popular, que predice niveles medios de albúmina sérica más bajos (y, por lo tanto, fracciones libres más altas de fenitoína) en los ancianos (6).
El diseño de este estudio, sin embargo, puede limitar la aplicabilidad de sus hallazgos en la práctica clínica diaria, ya que la cuestión crucial de la biodisponibilidad fue eludida por el uso de la administración parenteral del medicamento etiquetado. Si bien la estabilidad del aclaramiento de fenitoína y el volumen de distribución se demuestran de manera convincente en el estudio, la cuestión de los posibles cambios en la absorción oral de medicamentos con la edad sigue sin respuesta. Además, algunos sujetos se extrajeron de una población seleccionada de residentes de hogares de ancianos, y no se proporciona la proporción relativa de estos residentes en cada grupo de edad estudiado. Los sujetos de edad avanzada fueron examinados para incluir solo a aquellos considerados «relativamente sanos», un término indefinido para un grupo que incluye al menos a algunos individuos incapaces de cuidarse a sí mismos en la comunidad. Los pacientes del estudio no estaban tomando medicamentos «conocidos por interactuar con la fenitoína».»Como admiten los autores, esta restricción puede limitar la aplicabilidad de sus hallazgos a la persona anciana típica con epilepsia, que puede estar en polifarmacia o sufrir ineficiencias relacionadas con la edad en la función renal o hepática.
¿Cómo podría responder el médico a los nuevos hallazgos de este estudio? Los datos farmacocinéticos, al menos de esta población relativamente sana, apoyan firmemente el uso de una dosis diaria de fenitoína a cualquier edad, si se desea. Además, sugieren que verificar el nivel sérico de fenitoína antes de 2 semanas después de un cambio de dosis, en adultos mayores o jóvenes, subestimará el efecto del cambio. Finalmente, los resultados apoyan el uso de un mayor volumen de distribución al calcular los efectos de los cambios de dosificación de fenitoína.
Quizás haya otra lección que extraer de la publicación de este artículo: lo que todos los médicos saben puede ser muy difícil de alterar. Un estudio farmacocinético anterior de adultos jóvenes y ancianos, utilizando prácticamente el mismo protocolo de estudio, también encontró una semivida de eliminación inesperadamente larga en adultos de todas las edades (7). Este hallazgo fue cierto no solo para la fenitoína (40-50 horas), sino también para la carbamazepina (21 horas, frente a las generalmente citadas 12-17 horas). Datos similares se citan en un texto anterior y definitivo sobre medicamentos antiepilépticos (es decir, una semivida de fenitoína de más de 69 horas a una concentración sérica de 40 mcg/ml), sin embargo, la mayoría de los profesionales confían en lo que todos saben (8). Tal vez el artículo de Ahn et al. servirá como voz correctiva.