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Discusión

La intoxicación con hidroxicloroquina y cloroquina produce hipopotasemia e intervalo QRS ampliado que conduce a taquicardia ventricular, irritabilidad cardíaca por bloqueo de los canales de sodio y potasio . La neurotoxicidad, incluidas las convulsiones y la hipotensión, también es común. El envenenamiento por hidroxicloroquina y cloroquina es relativamente raro en los Estados Unidos; sin embargo, con una mayor atención de los medios de comunicación centrada en su uso potencial para tratar y prevenir la enfermedad por COVID-19, anticipamos una mayor prevalencia de envenenamiento no intencional e intencional por estos agentes. A pesar de que ahora se desaconseja su uso en la mayoría de las circunstancias clínicas relacionadas con la COVID-19, según datos más recientes, todavía puede haber una gran cantidad de suministro en los hogares debido a su popularidad al principio de la pandemia. Los proveedores de atención médica deben reconocer las características clínicas de la intoxicación por hidroxicloroquina y comprender las intervenciones médicas que mejoran los resultados en estos pacientes potencialmente inestables.

La hidroxicloroquina es una 4-aminoquinona administrada por vía oral, que se sintetizó por primera vez mediante la introducción de un grupo hidroxilo a la cloroquina y se demostró que era aproximadamente un 40% menos tóxica que la cloroquina en modelos animales . Dada su menor toxicidad y mayor disponibilidad, la hidroxicloroquina es preferida en el tratamiento de la malaria y la artritis reumatoide. Sin embargo, los dos fármacos tienen propiedades estructurales, terapéuticas, farmacocinéticas y toxicológicas similares. Por lo tanto, el uso prolongado de hidroxicloroquina o la sobredosis pueden tener efectos depresores potencialmente mortales en el miocardio, similares a los causados por la cloroquina . Como resultado, los dos medicamentos tienen características clínicas de intoxicación casi idénticas, y el manejo recomendado es el mismo para ambos medicamentos . Tras la administración oral, la absorción es rápida y casi completa; la rápida distribución en el cuerpo produce efectos cardíacos y neurotóxicos que se desarrollan tan rápidamente como 30 minutos después de la ingestión. Tiene un gran volumen de distribución (5522 L), se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal .

La hidroxicloroquina aumenta el pH lisosomal en las células presentadoras de antígenos y disminuye la señalización de receptores similares a toll, características que la convierten en un fármaco atractivo para afecciones inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide. La hidroxicloroquina inhibe la glicosilación de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), un receptor de superficie celular que se cree que facilita la entrada del SARS-nCoV-2 en las células . Recientemente, se postuló la capacidad de la hidroxicloroquina para regular a la baja esta vía inflamatoria para mejorar la supervivencia en individuos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) causado por el nuevo coronavirus SARS-nCoV-2 . La hidroxicloroquina ejerce su toxicidad a través del bloqueo de los canales de sodio cardíaco y cerebral. Este bloqueo competitivo es potente, lo que resulta en retrasos en la despolarización de los miocitos cardíacos y se manifiesta como un complejo QRS ampliado de más de 100 ms en el ECG. En grandes dosis, la hidroxicloroquina también se une a los canales cerebrales de sodio, lo que resulta en convulsiones epileptiformes, y en el músculo esquelético, lo que resulta en debilidad. La muerte ocurre en el contexto de arritmias ventriculares y convulsiones intratables.

La evaluación de laboratorio debe examinar otros posibles co-ingestantes e incluir un panel metabólico básico con un enfoque en las concentraciones de potasio. Las concentraciones de hidroxicloroquina o cloroquina no están disponibles de inmediato y no son útiles para guiar el tratamiento. Se debe obtener un ECG para evaluar los efectos del bloqueo de los canales de sodio y la hipopotasemia. Los antecedentes, la presencia de características clave del examen físico, la hipopotasemia (ondas U), un complejo QRS prolongado y el intervalo QTc en el ECG deben inducir al médico a considerar la posibilidad de envenenamiento por hidroxicloroquina.

El tratamiento de los centros de envenenamiento por hidroxicloroquina moderados y graves tiene dos características predominantes. En primer lugar, los cuidados de apoyo y el tratamiento de las vías respiratorias, incluida la reanimación por volumen cristaloide IV, son importantes para permitir el aclaramiento renal de la hidroxicloroquina. Además, la intubación orotraqueal temprana en individuos con debilidad muscular o convulsiones puede mejorar la supervivencia . En individuos con intoxicación leve exhibida por hipopotasemia leve y alguna prolongación del intervalo QTc sin sedación o debilidad, puede ser suficiente un tratamiento de apoyo agresivo con reemplazo de potasio y una estrecha monitorización del intervalo QTc en telemetría.

El reemplazo de potasio debe ocurrir al principio del curso clínico, ya que las sobredosis de hidroxicloroquina y cloroquina pueden causar hipopotasemia profunda. Esto puede confundirse y exacerbarse si se inician infusiones de bicarbonato de sodio para mantener QRS < 100 ms y / o infusión de epinefrina para mantener una presión arterial sistólica adecuada. En nuestro caso, la hipopotasemia grave precedió a cualquier inicio del tratamiento con estos agentes, apoyando aún más la relación causal de la hipopotasemia con la intoxicación por hidroxicloroquina. La mayoría de las instituciones tienen pautas de reemplazo de electrolitos intravenosos que limitan la cantidad de reemplazo parenteral de potasio en un período determinado. Sin embargo, las vías de reemplazo IV tradicionales pueden ser inadecuadas para contrarrestar el efecto sinérgico de la intoxicación por hidroxicloroquina y la hipopotasemia inducida por el tratamiento; puede ser necesario potasio oral adicional de forma ad hoc, junto con una monitorización frecuente, para garantizar que las concentraciones séricas se eleven lo suficiente y minimizar el riesgo de arritmias ventriculares (Fig. 1). El seguimiento posterior a la intoxicación debe incluir la evaluación de la hiperpotasemia después de que se produzcan cambios de potasio intracelular. El carbón activado administrado por vía oral puede aumentar el aclaramiento biliar de la hidroxicloroquina y disminuir la toxicidad, pero solo se debe considerar si el paciente está despierto, alerta y cooperativo . Las convulsiones, la depresión respiratoria o el estado mental alterado pueden llevar a la aspiración de carbón activado. Se deben sopesar los riesgos y beneficios antes de la administración.

El segundo componente incluye terapia dirigida con dosis altas de diazepam intravenoso y epinefrina. La dosis recomendada de diazepam consiste en la administración en bolo IV de 1-2 mg/kg de peso corporal, seguida de una infusión continua de 1-3 mg/kg durante 24 horas . La dosis sugerida de epinefrina es de 0,25 mcg / kg / minuto, valorando la presión arterial sistólica > 90 mmHg . Estos medicamentos afectan directamente los mecanismos farmacológicos a través de los cuales la hidroxicloroquina ejerce su toxicidad . Aunque el mecanismo por el cual el diazepam aborda las anomalías de la conducción cardíaca de la hidroxicloroquina es controvertido, los modelos animales de sobredosis de cloroquina demuestran que cuando se administra diazepam, las concentraciones de cloroquina en sangre total aumentan, mientras que las concentraciones de cloroquina en miocitos cardíacos disminuyen . Esto sugiere que el diazepam puede mediar el desplazamiento de la cloroquina de los canales de sodio en el corazón . En segundo lugar, el diazepam puede ejercer un efecto antiarrítmico al unirse a los receptores GABA de miocitos cardíacos, aunque esta hipótesis no explica por qué otras benzodiacepinas carecen de eficacia en el tratamiento de la intoxicación con cloroquina . A pesar de esto, un ensayo doble ciego, controlado con placebo de infusión de diazepam en comparación con el tratamiento de apoyo estándar sugirió que la adición de diazepam no altera el curso de los pacientes con intoxicación moderada por cloroquina . Esta investigación solo incluyó individuos con sobredosis moderada sin arritmias significativas, convulsiones o hipotensión en el momento de la presentación. Es plausible que en individuos más gravemente envenenados, el diazepam pueda tener un beneficio adicional de mortalidad o morbilidad. La epinefrina aumenta la inotropía y mejora el gasto cardíaco en el corazón envenenado con hidroxicloroquina. Dado su gran volumen de distribución y su importante unión a proteínas, la hidroxicloroquina no se puede eliminar mediante hemodiálisis . La emulsión lipídica intravenosa (ILE) también se ha sugerido como tratamiento, actuando como un «sumidero de lípidos» y redistribuyendo la hidroxicloroquina lipofílica de los tejidos al plasma . Sin embargo, la ILE puede ejercer un efecto paradójico al extraer toxinas del intestino y aumentar su circulación sistémica. Dado que el efecto marginal de la hemodiálisis y la ILE no es claro, si no paradójicamente dañino, el consenso actual recomienda no su uso, especialmente si la condición del paciente mejora o se mantiene estable con la terapia estándar . En este caso, el uso de leucovorina para tratar la posible intoxicación concomitante con metotrexato no afectó a la farmacodinamia ni a la toxicocinética de la hidroxicloroquina .

Al igual que en la terapia de dosis altas de insulina euglicémica para sobredosis de bloqueadores de los canales de calcio, el inicio de dosis grandes de bolos e infusiones de diazepam puede ser difícil para algunos médicos. Recomendamos la comunicación temprana con los farmacéuticos del hospital y el reconocimiento de los desafíos logísticos de la preparación de una infusión continua de diazepam. En nuestro caso, se ordenó una infusión continua de diazepam a 1 mg/kg durante 24 horas, pero se encontraron consideraciones de seguridad y operativas, lo que nos obligó a seguir una estrategia alternativa de administrar dosis intravenosas intermitentes de 6.5 mg de diazepam cada 2 horas durante 24 horas. Aunque una infusión continua de diazepam sigue siendo el estándar de atención, esta intervención puede no estar disponible por varias razones. El diazepam tiene una vida media larga (33-45 horas) con un metabolito activo, nordiazepam (vida media 87 horas), y la formulación IV contiene 40% de propilenglicol . Los pacientes que requieran regímenes de dosis altas de diazepam deben ser monitorizados para detectar acidosis láctica, para lo cual los pacientes con insuficiencia renal o hepática tienen un mayor riesgo . Debido a su alta lipofilicidad, el diazepam no se incorpora bien en la solución y se adsorbe con bolsas de infusión de plástico estándar, lo que da como resultado que se administren menos medicamentos al paciente . La dilución en líquidos intravenosos, especialmente si se realiza junto a la cama debido a la necesidad emergente de infusión durante 30 minutos, puede causar que el medicamento se precipite fuera de la solución . Por lo tanto, es probable que sea necesario preparar una infusión de diazepam sin diluir en un recipiente de vidrio, que rara vez está disponible . Afortunadamente, este caso demuestra que los bolos intravenosos intermitentes de diazepam pueden lograr el resultado deseado de mejorar el complejo QRS y el intervalo QTc y prevenir arritmias.

Si la inyección de diazepam no está disponible debido a la escasez de medicamentos o si la obtención del medicamento provocaría un retraso significativo en el tratamiento, también se puede considerar el fenobarbital . Se desconoce la eficacia del tratamiento alternativo con benzodiacepinas para mejorar las anomalías del ECG en sobredosis de hidroxicloroquina. Mientras que otras benzodiacepinas como el midazolam pueden usarse para lograr sedación en individuos intubados, se desconoce si estas benzodiacepinas serán efectivas para abordar las anomalías de la conducción cardíaca descritas en la intoxicación por hidroxicloroquina.

Este caso tuvo varias limitaciones. En primer lugar, no pudimos obtener un nivel confirmatorio de hidroxicloroquina; ya que esto no ayuda a guiar la atención clínica, el enfoque se centró en el manejo agresivo de este paciente. Sin un nivel cuantitativo, es difícil calificar la gravedad de la ingestión de este paciente. Sin embargo, alentamos a los toxicólogos médicos y a los médicos que se encuentran con individuos con intoxicación por hidroxicloroquina a que utilicen el examen físico, el análisis de laboratorio y el ECG para guiar la elección de terapias para estos pacientes. En segundo lugar, no obtuvimos un examen toxicológico exhaustivo para describir la ausencia de otras drogas de abuso en este paciente. Consideramos que los antecedentes proporcionados por el paciente y la familia y la presencia de hallazgos del examen consistentes con intoxicación por hidroxicloroquina eran lo suficientemente confiables como para iniciar el tratamiento específico con hidroxicloroquina.

En general, este caso demuestra la importancia del rápido reconocimiento y tratamiento de la intoxicación por hidroxicloroquina. Anticipamos que se puede pedir a los médicos que reconozcan y manejen este toxicomanía con mayor frecuencia a medida que se popularice la atención a la hidroxicloroquina como posible farmacoterapia para la enfermedad por COVID-19, a pesar de la creciente preocupación por el aumento de la mortalidad asociado con este tratamiento . Varios líderes mundiales han promocionado repetidamente el uso de hidroxicloroquina para controlar la enfermedad por COVID-19 a pesar de la falta de datos de ensayos clínicos rigurosos que respalden su uso. Las anécdotas personales de los líderes mundiales pueden tener el efecto adverso de promover el uso de hidroxicloroquina en el tratamiento y la prevención de la COVID-19. Además de la asociación del uso de hidroxicloroquina en el contexto de la pandemia de COVID-19, es importante reconocer fuentes únicas de exposición a la cloroquina, como limpiadores de acuarios (fosfato de cloroquina), e iniciar un tratamiento inmediato para las personas que presenten hallazgos consistentes con toxicidad.