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DISCUSIÓN
En este estudio, el AUC24/CMI de vancomicina se modeló en niños que recibieron las dosis pediátricas recomendadas de 40 mg/kg/día o 60 mg/kg/día en un rango de valores de CMI. En el análisis se utilizaron dos métodos de cálculo distintos. Con una dosis de 40 mg/kg/día, el objetivo AUC24/CMI de >400 sólo se alcanzó cuando la CMI de aislados de SARM fue de 0,5 µg/ml. Para aislados de SARM con CMI ≥ 1.0, el AUC24/CMI fue siempre < 400 a esta dosis. A una dosis de 60 mg/kg/día, la capacidad de alcanzar el AUC24/CMI >400 mejoró considerablemente si la CMI era de 1,0 µg/ml. Sin embargo, si la CMI era de 2,0 µg/ml, la dosis de 60 mg/kg/día todavía predecía un AUC24/CMI muy por debajo de 400. La concordancia general de ambos métodos en este estudio otorga validez a los resultados.
El nuestro es el primer estudio que examina el AUC24/CMI de vancomicina en el tratamiento de la infección por SARM en niños. La expansión de la literatura en animales y adultos sugiere firmemente que el AUC24/CMI es la mejor medida de la actividad de la vancomicina y que el logro de un AUC24/CMI > 400 produce resultados óptimos para el tratamiento de infecciones invasivas por SARM(9, 11). Aún no se ha determinado si esta relación se aplica a los niños. Los estudios clínicos que evalúen el AUC24 / CMI y el resultado clínico en niños serán importantes, ya que intentamos optimizar el tratamiento con vancomicina en esta población.
La vancomicina se usa comúnmente para el tratamiento de infecciones invasivas de SARM sospechosas o probadas en niños, pero los estudios que examinan su farmacocinética en esta población son limitados. En nuestro primer enfoque para la predicción del AUC24/CMI en niños, utilizamos estimaciones de aclaramiento de vancomicina de cuatro estudios pediátricos(15-18). Los cuatro predijeron valores similares de AUC24/CMI de vancomicina, pero los predichos por Schaad, et al. fueron ligeramente inferiores para cada predicción dada la mayor estimación de aclaramiento. Cabe destacar que dos de los otros estudios incluyeron bebés (15, 16). Teniendo en cuenta que la función renal en lactantes está reducida en comparación con los niños y que la principal vía de eliminación de la vancomicina es el riñón, el aclaramiento de vancomicina notificado en estos dos estudios probablemente subestima el aclaramiento real de vancomicina en niños. Por lo tanto, las predicciones de estos dos estudios posiblemente sobreestiman el AUC24/CIM. Nuestro segundo abordaje utilizando modelos predictores de aclaramiento de vancomicina estuvo generalmente de acuerdo con los valores de AUC24/CMI calculados utilizando estimaciones de aclaramiento de vancomicina de la literatura pediátrica. La única excepción fue para tres de los modelos de predicción que no alcanzaron AUC24/CMI >400 específicamente en niños más pequeños a una dosis de 60 mg/kg/día y CMI de 1,0 µg/ml (Figura 1B). De estos tres, el modelo Birt y Rodvold calculó componentes de aclaramiento no renal muy altos que es poco probable que se observen en niños pequeños (23, 25), mientras que el modelo Ambrosio expresó el aclaramiento de vancomicina igual al aclaramiento de creatinina(24) (véase el Apéndice). Se esperaría que estos enfoques sesgaran los resultados para subestimar el AUC24 / CMI.
Nuestro análisis representa el trabajo de modelado básico y no los datos de los pacientes. El modelado permite obtener información inicial sin el costo, el tiempo y las posibles preocupaciones de seguridad asociadas con ensayos clínicos pediátricos adicionales. Para la mayoría de los cálculos se utilizaron datos reales de estudios notificados de pacientes pediátricos. Desafortunadamente, la literatura farmacocinética y farmacodinámica sobre el uso de vancomicina en niños es limitada, y gran parte de los datos reportados se originaron de poblaciones de estudio combinadas de bebés y niños. Además, se hicieron suposiciones para los modelos predictores de CL de vancomicina, ya que la mayoría de los modelos predictores se derivaron de datos de adultos. Sin embargo, es de esperar que estos dos sesgos poblacionales potenciales sesguen nuestros resultados hacia valores mayores de AUC24/CMI, ya que tanto los lactantes como los adultos generalmente tienen una función renal disminuida en comparación con los niños. No obstante, será importante validar los niveles de AUC24/CMI en niños.
Los niveles valle de vancomicina en suero se recomiendan de forma rutinaria para optimizar la dosificación y controlar la toxicidad. Se han sugerido canales de meta de 5-15 µg/ml para infecciones por SARM no relacionadas con el SNC(24). Sin embargo, con la aparición de la fluencia de la CMI y a la luz del aumento de los informes de fracasos del tratamiento, se han hecho recomendaciones para alcanzar niveles séricos de vancomicina de 15-20 µg/ml para ciertas poblaciones adultas(10). Los informes de niveles valle de vancomicina séricos con dosis estándar en niños sugieren que son comunes niveles valle sustancialmente más bajos. En un estudio de bebés y niños tratados por sospecha de infecciones estafilocócicas, la vancomicina 40 mg/kg/día dividida cada 6 horas alcanzó los niveles de meta (5-15 µg/ml) en solo el 45% de los pacientes de control(15). En aquellos pacientes con malignidad, el 88% de los pacientes necesitaron > 60 mg/kg / día para alcanzar estos objetivos. De manera similar, en un estudio de Glover et al.(30), los pacientes de la unidad de cuidados intensivos pediátricos con función renal normal necesitaron una dosis media de 60 mg/kg/día para alcanzar un nivel mínimo medio de 7,8 µg/ml. Estos datos respaldan la idea de que es poco probable que una dosis inicial de vancomicina de 40 mg/kg/día logre niveles significativamente mayores de reservorios de vancomicina en niños.
Mientras que el aumento de los niveles séricos se asocia generalmente con un mayor AUC, el nivel sérico no refleja directamente el AUC. El valle depende en gran medida del intervalo de dosificación (es decir, para la dosis diaria administrada, un intervalo de dosificación más largo da como resultado un valle más bajo). Por lo tanto, los ajustes de dosis basados únicamente en el valle pueden ser clínicamente engañosos. Si la exposición a vancomicina (p. ej. El AUC) en niños ha demostrado ser importante, por lo que será necesario desarrollar métodos clínicamente prácticos para medir el AUC en niños.
Los informes recientes de fallos en el tratamiento de SARM se pueden entender a partir de consideraciones farmacodinámicas. En la actualidad, se considera susceptible una CIM de 2,0 µg/ml. Sin embargo, nuestro trabajo de modelado muestra que no es posible lograr AUC24/MIC >400 cuando la MIC es de 2,0 µg/ml, incluso a 60 mg/kg/día. Este hallazgo se ha demostrado de manera similar en adultos(9, 31). En consecuencia, las estrategias de tratamiento deben considerar seriamente agentes alternativos, como linezolid o daptomicina, para el tratamiento óptimo de las infecciones invasivas por SARM con CMI ≥2,0 µg/ml. Nuestro trabajo también ha demostrado que el uso de una dosis de vancomicina de 40 mg/kg/día en niños, incluso cuando la CMI es de 1,0 µg/ml, no alcanza el AUC24/CMI >400, lo que sugiere que esta dosis podría no ser la opción más adecuada si se observa comúnmente una CMI de 1,0 µg/ml en la institución dada. Además, el fracaso del tratamiento con vancomicina en cepas supuestamente susceptibles (especialmente cuando la CMI es ≤ 1,0 µg/ml) debería suscitar la sospecha de heteroresistencia.
Debido a la preocupación por el aumento de los fracasos del tratamiento con vancomicina, una MIC50/90 de 1,0 µg/ml y nuestro trabajo de modelado descrito aquí, en julio de 2008 se adoptó una nueva estrategia de dosificación de vancomicina en nuestra institución. Para niños con función renal normal e infecciones invasivas de SARM sospechosas o probadas, nuestra dosis inicial inicial es de 60 mg / kg / día (15 mg/kg IV cada 6 horas). De acuerdo con los resultados de nuestro estudio, es probable que esta estrategia de dosificación sea apropiada para otras instituciones pediátricas que comúnmente tratan aislados estafilocócicos con CMI de 1,0 µg/ml.
En resumen, es poco probable que la actual recomendación empírica de dosis de vancomicina en niños de 40 mg/kg/día alcance el objetivo farmacodinámico recomendado de AUC24/CMI >400 en SARM con CMI de 1,0 µg / ml o superior. Las implicaciones de estos hallazgos son: 1) el tratamiento empírico de infecciones invasivas por SARM en niños debe considerar una dosis de vancomicina de 60 mg / kg / día; 2) la vigilancia activa de las tendencias de la CMI es importante a la hora de considerar la dosis inicial; 3) se necesitan más estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en niños para optimizar la dosis de vancomicina.