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Discusión
En los estudios presentados aquí, demostramos que el TCM mejora el defecto inducido por altas temperaturas en el rendimiento del ejercicio y la función del músculo esquelético en ratones. Esto también se combinó con la activación de las vías de señalización de Akt y AMPK, la inhibición de la señalización de TGF-β y el consiguiente aumento de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo en el músculo esquelético (Figura 5).
Nuestros resultados son consistentes con hallazgos recientes sobre el TCM, en combinación con leucina y vitamina D, aumentan la fuerza muscular y la función en humanos . Los autores informaron que la combinación de TCM, pero no de TCL, leucina y vitamina D, aumenta el peso corporal, la fuerza de agarre de la mano derecha, la velocidad de caminar, el rendimiento de la prueba de apertura y cierre de piernas y el pico en comparación con el grupo de control en un ensayo de 3 meses en individuos ancianos frágiles . Sin embargo, debido a la ausencia del grupo de TCM solamente, no se pudo concluir el papel exacto del TCM en la fuerza y la función muscular . Se ha reportado que el TCM no proporciona un efecto beneficioso para el rendimiento del ejercicio en condiciones normales en humanos, pero no está claro si esto también es cierto en condiciones de estrés, como el estrés por calor, cuando el rendimiento y la capacidad del ejercicio están deteriorados . Así, se investigaron los efectos del TCM en ambientes cálidos inducidos por la disminución de la capacidad de ejercicio. Nuestro estudio demostró que el TCM preserva el rendimiento del ejercicio inducido por el estrés térmico y el deterioro de la capacidad en ratones.
Se ha informado que el TCM desempeña un papel en la reducción del peso corporal en comparación con el grupo de alimentación por TCL, tanto en humanos como en roedores . Se demostró que no hay diferencias significativas entre los grupos en cuanto al peso corporal. Esto es consistente con los hallazgos anteriores que demuestran que el cambio significativo en el peso corporal solo existe cuando se comparan los ratones alimentados con TCM con los ratones alimentados con LCT, pero no los ratones alimentados con dieta de chow . Creemos que esto puede deberse a 2 razones: 1) un posible efecto protector del TCM puede existir para proteger el cuerpo contra la deshidratación inducida por el estrés térmico y la pérdida de peso; y 2) un aumento potencial de la masa muscular. Se necesitan más estudios para evaluar si el suplemento de TCM aumenta la masa muscular, especialmente bajo condiciones de estrés por calor.
Otro hallazgo intrigante de la investigación actual es el aumento de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo por TCM in vivo. Las mitocondrias son el orgánulo clave para la oxidación completa de la glucosa y los ácidos grasos y la generación de ATP, la fuente de energía más crítica para la contracción muscular. Por lo tanto, se espera que el aumento de la resistencia al correr se combine con el aumento de la producción de energía de las mitocondrias, lo que podría deberse a la regulación ascendente de la masa mitocondrial o al aumento del metabolismo mitocondrial. PGC – 1α y Tfam son reguladores maestros de la biogénesis mitocondrial . El aumento de los niveles de PGC-1α y Tfam en ratones tratados con TCM sugiere un papel positivo del TCM en la biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético. Por otro lado , el ejercicio también es un regulador independiente de la biogénesis mitocondrial, por lo tanto, el aumento de la biogénesis mitocondrial también podría ser el resultado del aumento del rendimiento del ejercicio por el TCM. Mientras que la mejora en el metabolismo mitocondrial a través de la regulación ascendente de enzimas en diferentes complejos en las mitocondrias por MCT plantea la cuestión de un aumento del estrés oxidativo en el músculo esquelético, Montgomery y sus colegas han demostrado que MCT está asociado con un nivel más bajo de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células musculares C2C12 y las mitocondrias aisladas del tejido muscular de ratón . También observaron una menor acumulación de lípidos y proteínas dañados por oxidación en el grupo tratado con TCM. En consonancia con estos informes, Saifudeen et al. también se demostró que el tratamiento de 4 meses con 5% de TCM aumenta la oxidación de ácidos grasos, reduce la hipertrofia y el estrés oxidativo junto con el mantenimiento del nivel de energía en el corazón en ratas de 2 y 4 meses de edad . Estos sugieren que el TCM promueve el metabolismo mitocondrial sin generar estrés oxidativo en el músculo esquelético.
Nuestros estudios mecanísticos demostraron que el aumento de la biogénesis mitocondrial podría deberse a la activación de las vías de señalización Akt y AMPK. Estas son también las principales vías de señalización relacionadas con el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los músculos esqueléticos. Aproximadamente el 70-80% de la glucosa es absorbida por el músculo esquelético y se almacena como glucógeno para uso futuro o se oxida directamente para obtener energía . La absorción de glucosa está regulada por la insulina, el receptor de insulina y la cascada de fosforilación aguas abajo. El Akt se encuentra en el corazón de esta cascada, y la activación del Akt por fosforilación conduce a la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4) a la membrana plasmática para iniciar la captación de glucosa. La fosforilación de Akt también es un indicador importante de la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético. En nuestro estudio mostramos que la alimentación con TCM aumenta significativamente el nivel de fosforilación de Akt y su molécula posterior mTOR, lo que sugiere que el TCM aumenta la sensibilidad a la insulina y la utilización de glucosa en el músculo esquelético, lo que es consistente con los estudios realizados en la línea celular C2C12 . Por otro lado, la proteína total y la forma de fosforilación de la AMPK, una enzima que desempeña un papel en la homeostasis de la energía celular, aumentan en el músculo esquelético de los ratones que se alimentan de TCM. La activación de la AMPK en el músculo esquelético se combina con la inhibición de la lipogénesis, la estimulación de la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa muscular también. Nuestros datos demostraron que, aunque la proporción de fosforilación / nivel total de AMPK no aumenta, tanto la fosforilación como la AMPK total están elevadas en el músculo esquelético. Esto indica que el aumento de la fosforilación proviene del aumento de la proteína total, mientras que su activación no se ve afectada. Por lo tanto, creemos que el TCM no afecta ni a la actividad de las quinasas ascendentes de la AMPK, como la serina–treonina quinasa hepática quinasa B1 (LKB1), ni a la relación entre AMP y ATP en el músculo esquelético. Nuestros hallazgos sobre el aumento de la AMPK total y la fosforilación de la AMPK en el músculo esquelético por TCM implican un aumento en el metabolismo de lípidos y glucosa, pero una disminución en la síntesis de ácidos grasos. Este también podría ser el mecanismo molecular por el cual el MCT aumenta el gasto de energía y el consumo de oxígeno reportado por otros grupos in vivo e in vitro . Por lo tanto, sería de gran interés estudiar si el MCT regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos a través de la activación de las vías de señalización Akt y AMPK en el músculo esquelético in vivo; y los mecanismos subyacentes por los cuales el MCT activa las vías de señalización Akt y AMPK merecen investigaciones adicionales.
La señalización TGF-β es necesaria para la reparación de tejidos normales; sin embargo, la señalización excesiva de TGF-β puede conducir a una expresión génica profibrótica robusta en fibroblastos, lo que resulta en fibrosis tisular . Se ha demostrado que el TGF-β suprime la expresión de genes relacionados con la función mitocondrial, incluidos PGC-1α y NRF-2, ERR-α y PPAR-γ . La señalización de TGF-β modula el metabolismo energético a través del control del metabolismo mitocondrial, tanto directa como indirectamente, en diferentes tipos de células . El TGF-β inhibe el complejo IV y la respiración mitocondrial, lo que a su vez conduce a un aumento de ROS y una disminución del potencial de membrana mitocondrial asociado con la senescencia en las células epiteliales pulmonares de visón . También se ha informado de que el TGF-β regula negativamente la UCP2, una proteína de desacoplamiento mitocondrial ubicada en la membrana mitocondrial interna y facilita la disipación de energía en forma de calor, por lo tanto, disminuye la producción de energía de las mitocondrias. . Nuestros datos sobre la inhibición de Smad3 en el músculo esquelético por alimentación de MCT demuestran la posibilidad de que el MCT aumente la generación de ATP a través de la inhibición de la señalización de TGF-β y la regulación ascendente de la expresión génica de PGC-1α. El aumento en la expresión del gen TGF-β y los niveles de proteínas en ratones tratados con TCM podría ser una retroalimentación de la deficiencia de su señalización aguas abajo, que imita el estado de «resistencia a TGF-β».
Las vías de señalización del TGF-β también desempeñan un papel esencial en el desarrollo embrionario temprano y en la regulación de la homeostasis tisular . La señalización desregulada tiene funciones cruciales en el desarrollo de tumores y metástasis . Se informa que las vías de señalización del TGF-β desempeñan funciones duales en la regulación del crecimiento tumoral y la metástasis. Suprimen los tumores y los carcinomas tempranos a través de la inhibición del ciclo celular, la inducción de la apoptosis y la regulación ascendente de la respuesta inmunitaria . Por otro lado, los efectos supresores del TGF-β en los tumores pueden perderse en muchos tipos de tumores agresivos, mientras que las respuestas promotoras tumorales y proinvasivas permanecen y prevalecen, lo que lleva al desarrollo de metástasis a distancia . Además, la expresión TGFß se correlaciona con el estadio del tumor ; y el bloqueo de la vía de señalización de TGFß puede proporcionar estrategias terapéuticas únicas para tratar la metástasis tumoral . Nuestros datos mostraron un aumento en el nivel de TGFß pero una disminución en Smad3 inducida por el tratamiento con TCM, pero todavía no está claro si el TCM desempeña un papel en el tumor al actuar sobre la vía de señalización de TGFß. A pesar de que el TCM se ha utilizado como fuente de dieta cetogénica para facilitar el tratamiento del cáncer al afectar el metabolismo y el crecimiento de la glucosa tumoral mientras se mantiene el estado nutricional del paciente , su papel exacto en la supresión de tumores sigue siendo en gran medida desconocido. Por lo tanto, se necesitan más estudios para dilucidar los efectos y los mecanismos subyacentes del TCM en los tumores.
En conclusión, nuestro estudio proporcionó la primera evidencia de que el TCM, como complemento alimenticio, preserva el deterioro inducido por altas temperaturas en el rendimiento del ejercicio y la función muscular. Esto podría mediarse a través de la activación de las vías de señalización de Akt y AMPK musculares, la inhibición de la vía de señalización de TGF-β y el consiguiente aumento de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo en el músculo esquelético. Nuestro estudio revela un nuevo papel del TCM en el ejercicio, proporcionando evidencia para tratar la disfunción muscular y el deterioro del ejercicio en pacientes al tomar el TCM como complemento alimenticio.