Store Get directions Business hours Categoriesvar hasStaticHtml = true;var isHomePage = false; +3 MK-677 IBUTAMOREN NUTROBAL – 20MG/ML – 30ML BOTTLE

MK-677 (Ibutamoren Nutrobal) Overview

MK-677 es una de oral-disponible, no esteroides «hormona mimética» que ha entregado fenomenal resultados, tanto en los estudios clínicos y preclínicos, y actualmente es objeto de ensayos clínicos en curso en Europa y América del Norte. MK-677 Ibutamoren Nutrobal imita la actividad de la grelina, que es una hormona producida naturalmente en el estómago, el intestino delgado y el cerebro que aumenta el apetito y ejerce efectos secretores de hormona de crecimiento. Como el envejecimiento se asocia con disminuciones en los niveles de hormona de crecimiento y concentraciones circulantes de factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), un enfoque emocionante para la prevención de disminuciones relacionadas con la edad en la masa y la fuerza del músculo esquelético implica el uso de un «mimético» de grelina como el MK-677. Este activador de secreción de hormona de crecimiento activo por vía oral puede restaurar los niveles séricos de GH e IGF-I en individuos de mediana edad similares a los de los adultos jóvenes.

CAS: 159634-47-6

Principales Hallazgos de la Investigación para MK-677 (Ibutamoren Nutrobal):

1. Mejora la secreción de hormona de crecimiento (GH) y aumenta la masa libre de grasa en adultos sanos ,
2. Protege contra la «somatopausia» (disminución asociada a la edad en la producción de hormona de crecimiento por el cuerpo)
3. Inhibe la neuroinflamación y la neurodegeneración ,
4. Mejora la densidad mineral ósea ,
5. Aumenta los niveles del factor de crecimiento IGF-1 en adultos

Datos clínicos seleccionados

• «Efectos de un Mimético Oral de Grelina en la Composición Corporal y los Resultados Clínicos en Adultos Mayores Sanos: Un ensayo aleatorizado»

Secreción de hormona de crecimiento y disminución de la masa muscular desde mediados de la pubertad a lo largo de la vida, que culmina en pérdida de fuerza muscular, disminución de la función y pérdida eventual de independencia. La disminución de la hormona del crecimiento (GH) en el desarrollo de esta afección universal es uno de los muchos factores de riesgo, y su papel debe evaluarse mejor. Este estudio buscó determinar si MK-677, un mimético oral de grelina, aumenta la secreción de hormona de crecimiento en el rango de adultos jóvenes sin efectos adversos graves, previene la disminución de la masa libre de grasa y disminuye la grasa visceral abdominal en adultos mayores sanos. Este fue un ensayo clínico cruzado modificado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 años de duración, realizado en un centro de investigación clínica dentro de un hospital universitario. 65 adultos sanos (hombres y mujeres) de 60 a 81 años de edad recibieron dosis orales de MK-677 Ibutamoren Nutrobal @ 25 mg, o placebo una vez al día. Se midieron los niveles de hormona de crecimiento y factor de crecimiento I similar a la insulina, junto con masa sin grasa y visceral abdominal, después de 1 año de tratamiento. Otros criterios de valoración medidos fueron el peso corporal, la masa grasa, la sensibilidad a la insulina, los niveles de lípidos y cortisol, la densidad mineral ósea, la masa magra y grasa de las extremidades, la fuerza isocinética y la calidad de vida. Todos los criterios de valoración se evaluaron al inicio y cada 6 meses.

Fig. 1. Niveles de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-I) al inicio y a los 6 y 12 meses, y un perfil representativo de GH. Los gráficos de líneas muestran promedios e intervalos de confianza del 95%. Panel A: Niveles de GH promedio de 24 horas. La línea discontinua indica el nivel medio de GH de 24 horas para hombres y mujeres jóvenes combinados. Panel B: Niveles séricos de IGF-I. La línea punteada inferior indica el límite inferior del rango normal de IGF-I para adultos mayores, y la línea discontinua superior indica el límite inferior en adultos de 21 a 25 años de edad. Panel C: Perfil representativo de GH de 24 horas en un hombre de 70 años que recibió MK – 677 durante 1 año. El patrón pulsátil de secreción de GH al inicio del estudio se mantiene y aumenta a los 6 y 12 meses, principalmente debido al aumento de la secreción por pico.

Fig. 2. Cambios en la composición corporal a los 12 meses de MK-677.

DXA = absorciometría de rayos X de energía dual; ECW = agua extracelular; FFM= masa sin grasa; ICW= agua intracelular; SC= subcutánea (directamente debajo de la piel); TASM= masa esquelética apendicular total; TBW= agua corporal total. El aumento de TBW e ICW con MK – 677 es consistente con los efectos anabólicos de la droga. Resultados

Resultados

La administración diaria de MK-677 aumentó significativamente los niveles de hormona de crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina en adultos jóvenes sanos sin efectos adversos graves. La masa media libre de grasa disminuyó en el grupo placebo, pero aumentó en el MK-677 Ibutamoren Nutrobal, al igual que la masa corporal, reflejada por el intracelular. No se observaron diferencias significativas en la grasa visceral abdominal o en la masa grasa total; el peso corporal aumentó 0,8 kg en el grupo placebo y 2,7 kg en el grupo MK-677. El nivel de glucosa en sangre en ayunas aumentó en el grupo de Nutrobal MK-677, mientras que la sensibilidad a la insulina disminuyó ligeramente. El efecto secundario más frecuente fue un aumento del apetito que disminuyó en pocos meses. Los niveles de «colesterol malo» de LDL disminuyeron en el grupo de Ibutamoren MK-677 en relación con los valores basales y no se observaron diferencias entre los grupos en los niveles totales o de «colesterol bueno» de HDL. Los niveles de cortisol aumentaron ligeramente en los receptores de MK-677. En los receptores de MK-677 se produjeron cambios en la densidad mineral ósea consistentes con una mejor remodelación ósea. Los análisis exploratorios de dos años confirmaron los resultados de un año.

Discusión

En este estudio, los adultos sanos que recibieron la hormona grelina mimética Ibutamoren Nutrobal MK-677 experimentaron un aumento sustancial de la secreción de hormona de crecimiento y de los niveles de IGF-I comparables a los observados en adultos jóvenes. El mecanismo probable era la activación del receptor de grelina por MK-677, con retroalimentación por IGF-I que previene el exceso de producción de hormona de crecimiento (GH). El MK – 677 aumentó la masa libre de grasa en 1,6 kg en relación con el placebo. Para ponerlo en perspectiva, la pérdida media de masa libre de grasa durante la vida del adulto es de aproximadamente 5,5 kg. El aumento observado en el agua intracelular, que refleja la masa celular del cuerpo, fue probablemente el mecanismo para el aumento de la masa libre de grasa.

La grelina estimula la secreción de hormona de crecimiento, pero también tiene efectos que no son atribuibles al aumento de los niveles de hormona de crecimiento. Un mimético de grelina aumenta transitoriamente el apetito, un nuevo efecto que podría contrarrestar la anorexia fisiológica, una causa de pérdida de peso en personas mayores. A diferencia de la hormona del crecimiento, que es lipolítica, la grelina aumenta las reservas de grasa. Estos autores encontraron que la masa corporal aumentó más en los receptores de MK – 677 que en los receptores de placebo. Sorprendentemente, el área de la sección transversal del músculo del muslo no aumentó, aunque este estudio no tuvo la potencia suficiente para detectar diferencias pequeñas pero potencialmente importantes porque el método de tomografía computarizada de corte único utilizado no fue lo suficientemente preciso. La hormona de crecimiento reduce la grasa visceral abdominal en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento y mujeres postmenopáusicas obesas abdominales, pero no en participantes de edad avanzada normales. Aunque MK-677 Ibutamoren Nutrobal aumentó los niveles de hormona de crecimiento, no afectó la grasa visceral abdominal, posiblemente porque contrarrestó los efectos lipolíticos de la hormona de crecimiento mejorada. Finalmente, aunque MK-677 no redujo la grasa visceral abdominal, sí redujo los niveles de «colesterol malo» de LDL a los 12 meses, un efecto no observado con la hormona del crecimiento en participantes ancianos normales.

La fuerza, la función y la calidad de vida no mejoraron después de la administración de MK-677 en esta cohorte pequeña y saludable, resultado que posiblemente debería haberse esperado. Aunque la fuerza mejoró en pacientes de edad avanzada con hipopituitarismo después de inyecciones diarias de hormona de crecimiento durante 2 a 3 años, la hormona de crecimiento sola no aumenta la fuerza en personas de edad avanzada sanas. La fuerza mejoró solo en hombres mayores sanos que recibieron hormona de crecimiento más testosterona durante 26 semanas. Finalmente, la relación entre la fuerza y el rendimiento físico es complicada, porque el aumento de la capacidad física podría mejorar considerablemente el rendimiento en adultos frágiles, pero no en adultos sanos.

La pérdida de masa muscular es un sello distintivo de fragilidad y se asocia con un aumento de la mortalidad en adultos mayores. En este estudio, el MK-677 Ibutamoren Nutrobal contrarrestó tres factores importantes que contribuyen a la pérdida de masa muscular: secreción reducida de hormona de crecimiento, pérdida de masa libre de grasa e ingesta inadecuada de alimentos. Este estudio no evaluó a pacientes con pérdida de masa muscular, y su respuesta a un mimético de grelina como el MK-677 es desconocida.

Afortunadamente, todos los participantes del estudio toleraron la administración diaria de MK-677 Ibutamoren Nutrobal durante todo el período de estudio de 2 años sin problemas importantes. Los efectos secundarios más frecuentes fueron hinchazón leve y transitoria de las extremidades inferiores, molestias musculares leves y aumento del apetito, que en realidad disminuyó en unos pocos meses. Por el contrario, las personas que se inyectan la hormona del crecimiento (GH) a menudo experimentan efectos adversos graves, como hinchazón de los tejidos, síndrome del túnel carpiano, ginecomastia, deterioro de la tolerancia a la glucosa e incluso diabetes mellitus.

Tanto la hormona del crecimiento como el MK-677 Ibutamoren Nutrobal pueden aumentar la resistencia a la insulina y la glucosa en sangre en personas mayores, aunque nominalmente. Este estudio reveló pequeños aumentos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y HbA1c después de 12 meses de tratamiento. Teniendo en cuenta los resultados de estudios a corto plazo con MK-677, que no encontraron un aumento estadísticamente significativo en el cortisol sérico , el pequeño aumento en el cortisol sérico que este estudio actual encontró es poco probable que subyace al aumento en el nivel de glucosa en ayunas. En contraste con el MK-677, los pacientes tratados con inyección de hormona de crecimiento en realidad experimentan disminuciones de la densidad mineral ósea hasta 18 meses de tratamiento, después de lo cual la densidad mineral ósea se recupera gradualmente . Por lo tanto, el MK-677 es superior a la inyección de GH, ya que admite la densidad mineral ósea sin latencia. El riesgo de fractura sería la mejor medida de los efectos del MK-677 en el hueso; sin embargo, este resultado requeriría estudios de grandes cohortes de pacientes durante muchos años.

Este estudio tiene ciertas limitaciones. Su duración fue relativamente corta y el tamaño de la muestra fue pequeño. La combinación de los resultados para hombres y mujeres puede haber perdido importantes efectos sexuales. Como estudio aleatorizado en adultos mayores sanos, este fue un estudio crucial de prueba de principio. Demostró, por primera vez, que un medicamento puede mantener los niveles de IGF-I y el patrón fisiológico de secreción de hormona de crecimiento observado en adultos jóvenes durante al menos 1 año y revertir parcialmente los cambios en la composición corporal relacionados con la edad.

• «El tratamiento de dos meses con el Secretagogo de Hormona de Crecimiento Oral (GH) MK-677 Aumenta la Secreción de GH, la Masa sin Grasa y el Gasto de Energía»

Llevar exceso de grasa corporal se asocia con secreción de GH embotada, composición corporal desfavorable y aumento de la mortalidad cardiovascular. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos del tratamiento oral con MK-677 sobre la secreción de GH y la composición corporal en hombres con sobrepeso sanos. El estudio fue aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo. Veinticuatro hombres de 18 a 50 años de edad fueron tratados con MK-677 25 mg (n = 12 pacientes) o placebo (n = 12 pacientes) al día durante 8 semanas.

El factor de crecimiento sérico similar a la insulina I (IGF-I) aumentó aproximadamente un 40% con el tratamiento con MK-677. La proteína 3 de unión al IGF en suero (IGFBP-3) también aumentó significativamente. La GH aumentó significativamente después de la dosis inicial de MK-677. Estos aumentos observados persistieron a las 2 y 8 semanas de tratamiento. Los aumentos de GH después de la dosis inicial fueron significativamente mayores que el aumento observado después de dosis múltiples, lo que sugiere un beneficio temprano. Afortunadamente, las concentraciones séricas y urinarias de cortisol no aumentaron a las 2 y 8 semanas. La masa libre de grasa aumentó significativamente en el grupo de tratamiento de Nutrobal MK-677 Ibutamoren según lo determinado por absorciometría de rayos X. La grasa total y visceral no se modificó significativamente. La tasa metabólica basal (TMB) aumentó significativamente a las 2 semanas de tratamiento con MK-677, pero no a las 8 semanas. Por último, las concentraciones de glucosa e insulina en ayunas no se modificaron.

En general, un tratamiento de 2 meses con MK-677 en varones sanos causó un aumento sostenido de los niveles séricos de GH, IGF-I y proteína 3 de unión al IGF. Los efectos sobre la secreción de cortisol fueron transitorios. Los cambios en la composición corporal y el gasto energético fueron de naturaleza anabólica, con un aumento sostenido de la masa sin grasa y un aumento transitorio de la tasa metabólica basal. Se necesitarían estudios adicionales para evaluar si una dosis más alta de MK-677 Ibutamoren Nutrobal o una duración de tratamiento más prolongada puede promover una reducción de la grasa corporal.

Fig. 3. Concentraciones séricas de Factor de Crecimiento similar a la Insulina (IGF-I) y Proteína de Unión al Factor de Crecimiento similar a la Insulina (IGFBP-3) durante el tratamiento de 2 meses con MK-677 (25 mg) o placebo al día en hombres. Los aumentos en IGF e IGFBP-3 promueven el aumento de la masa magra.

Fig. 4. Los pacientes que exhibieron aumentos más grandes en IGF-1 debido al MK-677 también tuvieron menos volumen de grasa visceral.

Fig. 5. Tasa metabólica basal (TMB) (izquierda) y TMB corregidas para el aumento de la masa libre de grasa (derecha) durante 2 meses de tratamiento con MK-677 (25 mg) o placebo al día en 24 hombres. MK – 677 hace que el cuerpo queme más calorías.

Discusión

Este ensayo clínico demuestra que un tratamiento de 2 meses en hombres sanos con MK-677 Ibutamoren Nutrobal produce una respuesta GH significativa durante todo el período de estudio, capaz de aumentar el IGF-I y el IGFBP-3 séricos y la masa libre de grasa (FFM). La tasa metabólica basal (TMB) aumentó a las 2 semanas, pero no a las 8 semanas. La grasa corporal no se modificó significativamente. La presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca se vieron modestamente afectadas a las 8 semanas. Los efectos sobre la secreción de cortisol fueron breves. Los valores basales de glucosa en sangre en ayunas e insulina no se modificaron.

Anteriormente, se demostró que la administración a corto plazo (2 semanas) de tratamiento con MK-677 aumentaba la secreción de GH. En el presente estudio, los niveles de GH aumentaron con el tratamiento con MK-677 a lo largo de todo el período de estudio de 8 semanas, a pesar de que la respuesta de GH a MK-677 fue menor a las 2 y 8 semanas en comparación con la respuesta inicial. Es posible que la retroalimentación negativa que el IGF-I ejerce sobre la secreción de GH pueda explicar esta reducción en la respuesta de GH a la administración de MK-677. Además, tal mecanismo también estaría respaldado por el nivel constante de aumento de IGF sérico, que encontré a lo largo de este estudio. Se desconoce si la desensibilización contribuyó a la disminución de la respuesta GH entre el inicio y las 2 semanas de tratamiento en este estudio. Crucialmente, la respuesta al MK-677 no fue abolida incluso después de 8 semanas de tratamiento, lo que también puede indicar que el MK-677 no agota las reservas de GH de la glándula pituitaria, posiblemente debido a un efecto estimulante en la síntesis de GH.

Este estudio también confirma que el efecto estimulante de los compuestos estimulantes de GH sobre la secreción de cortisol es breve y no sostenido. Se ha observado un aumento de los niveles de cortisol después de la administración de dosis únicas de otros secretagogos de GH, pero no después de 1 o 2 semanas de tratamiento con MK-677 . Este estudio también reveló un ligero aumento en el cortisol sérico después de la primera administración de MK-677, pero no se encontraron aumentos a las 2 u 8 semanas. Además, el cortisol urinario permaneció inalterado durante todo el estudio. Estos resultados son clínicamente importantes con respecto a la seguridad del MK-677, ya que la acumulación de grasa visceral se acompaña de aumentos relativos del colesterol y el cortisol, que no se producen con la dosificación de MK-677 Ibutamoren Nutrobal.

Se observó un efecto anabólico con respecto a la masa libre de grasa (masa magra) en el grupo MK-677 Ibutamoren Nutrobal, con un aumento máximo de 3 kg, correspondiente al aumento general del peso corporal de este grupo. Esto era de esperar, considerando estudios previos que evaluaban el tratamiento de la HC en adultos y ancianos con deficiencia de HC , . El aumento de la masa magra no se explica por un aumento del agua corporal, ya que las estimaciones de agua corporal total no mostraron ninguna diferencia significativa entre los grupos. Sin embargo, es posible que la disminución del peso corporal en el grupo MK-677 desde el final del estudio hasta la visita posterior al estudio, al menos en parte, se deba a la pérdida de agua. También es posible que las diferentes estimaciones de agua corporal se deban a las diferencias inherentes entre los modelos para estimar los aumentos en la masa magra y la masa celular corporal, respectivamente.

La grasa corporal se mantuvo inalterada, lo que fue inesperado en base a los resultados de estudios previos de tratamiento con GH en adultos con deficiencia de GH. La GH induce la quema de grasa con un aumento en los niveles de AGF (36), pero en este estudio no se observó un aumento en los niveles de ácidos grasos libres para apoyar el aumento de la quema de grasa con el tratamiento MK-677. Anteriormente, se ha demostrado que la infusión continua de GH por inyección produce una mayor reducción de la grasa corporal total que las inyecciones subcutáneas de GH. Por lo tanto, es posible que el patrón secretor de GH producido por MK-677 sea ligeramente menos efectivo para inducir la reducción de grasa corporal que la inyección de GH, pero el MK-677 lleva considerablemente menos efectos secundarios, lo que hace que el MK-677 sea una opción superior.

Se encontró una fuerte correlación inversa entre los cambios en el IGF-I sérico y la grasa visceral en el grupo MK-677 Ibutamoren Nutrobal. El análisis de regresión lineal mostró que se necesitaba un aumento superior al 30-35% en el IGF-I sérico para reducir la masa grasa visceral. Esto sugiere que una dosis más alta de MK-677, que resulta en niveles mejorados de GH sérica e IGF-I, puede causar una reducción en la grasa visceral. En hombres con sobrepeso , el tratamiento con GH reduce la masa de grasa visceral durante un período de 9 meses, y es posible que un período de tratamiento más prolongado con MK-677 Ibutamoren Nutrobal pueda causar una disminución de la grasa visceral.

Estudios anteriores han demostrado un aumento de la tasa metabólica basal (TMB) durante el tratamiento con GH; este estudio confirmó este resultado, mostrando un aumento de la TMB a las 2 semanas de tratamiento, incluso cuando se corrigió por el aumento de la masa libre de grasa. Sin embargo, para ser claros, no hubo un aumento estadísticamente significativo en la TMB al concluir el estudio. Esto podría explicarse por la menor respuesta de GH a MK-677 a las 2 y 8 semanas de tratamiento en comparación con la respuesta a la primera administración. Es posible que se produzca una regulación a la baja del aumento inicial de la TMB durante el tratamiento a largo plazo con GH o MK-677 de algunos sujetos, un efecto que no se observa con el tratamiento con GH en la deficiencia de GH en adultos.

Los niveles de glucosa e insulina en ayunas no se modificaron en el presente estudio. Se ha observado un patrón similar en un estudio de deficiencia de GH, en el que se restableció un deterioro inicial de la resistencia a la insulina a los valores basales después de 6 meses de tratamiento con GH . El músculo esquelético es el principal sitio de eliminación de glucosa, y el IGF-I estimula el transporte de glucosa al músculo esquelético. Además, se sabe que el tratamiento con GH en ratas aumenta la proporción de fibras musculares de tipo I sensibles a la insulina . Por lo tanto, el aumento de MFF encontrado en el presente estudio o cualquier cambio relacionado en el metabolismo muscular o la morfología que pueda haber ocurrido podría ayudar a explicar la mejoría en la homeostasis de la glucosa entre 2 y 8 semanas de tratamiento.

En general, este ensayo clínico innovador reveló que la duración del tratamiento de 2 meses con el secretagogo oral de GH MK-677 fue generalmente bien tolerada y causó una respuesta significativa de GH, seguida de aumentos en el IGF-I y el IGFBP-3 séricos, mientras que los efectos sobre la secreción de cortisol fueron breves. Los cambios en la composición corporal y el gasto energético fueron de naturaleza anabólica, con un aumento sostenido de la masa libre de grasa y un aumento transitorio de la tasa metabólica basal (TMB). Se necesitarían estudios adicionales para determinar si la grasa corporal puede verse afectada por una dosis más alta de MK-677 Ibutamoren Nutrobal o un tratamiento más prolongado.

Hallazgos Preclínicos seleccionados

• MK-0677, un Agonista de la Grelina, Alivia la Patología relacionada con la Beta Amiloide en Ratones 5XFAD, un Modelo Animal de Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por déficits cognitivos, neuroinflamación y muerte neuronal. Se cree que la causa principal es la acumulación de proteínas de placa beta amiloide patógenas (Aß) en el cerebro. La grelina, que es una hormona peptídica secretada predominantemente por el estómago, es un activador producido por el cuerpo del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1a (GHS-R1a). MK-0677 Ibutamoren Nutrobal es un imitador de grelina que estimula fuertemente el receptor de grelina. Curiosamente, estudios anteriores han demostrado que la grelina mejora las deficiencias cognitivas y previene la muerte neuronal y la neuroinflamación en varios trastornos neurológicos. Sin embargo, se desconoce si el MK-0677 puede afectar la acumulación de Aß o la patología mediada por Aß en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. En este estudio se examinaron los efectos de la administración de MK-0677 en la patología relacionada con la enfermedad de Alzheimer en ratones 5XFAD, un modelo de ratón con ingeniería genética sobreexpresora de Aß de la enfermedad de Alzheimer. MK-0677 se administró a ratones 5XFAD de tres meses de edad. Para visualizar la acumulación de Aß, la neuroinflamación y la neurodegeneración, se realizaron tinciones de tioflavina-S y tinción de Aß (4G8), molécula adaptadora de unión al calcio ionizada 1 (Iba-1), proteína ácida fibrilar glial (GFAP), antígeno nuclear neuronal (NeuN) y sinaptofisina en el cerebro de ratones 5XFAD y de tipo salvaje. El análisis de tinción de tejido cerebral indicó que los ratones 5XFAD tratados con MK-0677 mostraron una deposición reducida de Aß, menos neuronal y pérdida en la corteza cerebral profunda. Estos resultados muestran que la activación del receptor de grelina con MK-0677 inhibió la carga de placa Aß, la neuroinflamación y la neurodegeneración, lo que sugiere que el MK-0677 Ibutamoren Nutrobal podría tener potencial como tratamiento de la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer.

Fig. 6. Descripción general de cómo funciona el MK-0677 (también conocido como MK-677 Ibutamoren Nutrobal) en el cerebro para contrarrestar la enfermedad de Alzheimer. MK-0677 bloquea la neuroinflamación y la pérdida de sinapsis (conexiones entre células cerebrales), disminuye la carga de placa de Aß y previene la pérdida de neuronas.

Fig. 7. El tratamiento MK-0677 redujo significativamente las placas de Aß en las capas corticales profundas de ratones 5XFAD (Enfermedad de Alzheimer). La carga de Aß se estimó midiendo los niveles de thoflavin-S y tinción para 4G8. Los ratones 5XFAD tratados con MK-0677 (n = 6) mostraron una disminución del área positiva (%) en los cerebros teñidos con tioflavina-S (izquierda) y 4G8 (derecha), en comparación con los ratones 5XFAD tratados con placebo (n = 7).

Fig. 8. Los ratones 5XFAD (Enfermedad de Alzheimer) tratados con MK-0677 mostraron una reducción significativa en la neurodegeneración en comparación con el grupo de vehículos. Se realizó tinción inmunofluorescente para detectar los marcadores de células neuronales (NeuN) y sinapsis de conexión neuronal (SYN) en la corteza frontal de ratones de tipo salvaje (ratones normales) (n = 8) o ratones 5XFAD. MK-0677 aumentó significativamente el número de células NeuN ( + ) (neuronas vivas) (paneles superiores) y la densidad óptica del área SYN ( + ) (paneles inferiores) en ratones 5XFAD (n = 6), en comparación con ratones 5XFAD tratados con placebo (vehículo) (n = 7).

Discusión

Debido a que la evidencia de una correlación entre el sistema de grelina y la función neural continúa creciendo, el papel de la grelina en las enfermedades neurodegenerativas y de deterioro cognitivo ha sido ampliamente estudiado. Además, los efectos de la grelina en los cambios patológicos resultantes de la patogénesis inducida por placa de Aß podrían utilizarse como una posible estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, si bien en un ensayo clínico aleatorizado previo se informó que el MK-0677 no tenía efectos sobre la función cognitiva en pacientes con EA, no se evaluó ningún cambio patológico, incluidos los niveles de placa de Aß . Además, los efectos del MK-0677 sobre la acumulación de placa de Aß en estudios de agonistas y antagonistas de la grelina han sido contradictorios, lo que llevó a este estudio en particular que buscaba examinar si un activador de la grelina como el MK – 0677 reducía la acumulación de placa de Aß y la progresión de la placa de Aß en animales con enfermedad de Alzheimer. En el presente estudio, los autores examinaron los efectos del MK-0677 sobre los marcadores de la enfermedad de Alzheimer en ratones 5XFAD. Los resultados de tinción y tinción de tioflavina-S revelaron que MK-0677 redujo la acumulación de placa de Aß, la neurodegeneración y la neuroinflamación en los ratones 5XFAD, lo que sugirió que MK-0677 redujo la acumulación de placa de Aß, así como la enfermedad asociada a la placa de Aß.

Los autores examinaron los efectos del MK-0677 en la neurodegeneración en las regiones neocórtex del cerebro. Se examinaron NeuN y SYN, que son marcadores de pérdida neuronal y sináptica (conexión celular), respectivamente. Los resultados de la tinción sugirieron que las pérdidas neuronales / sinápticas se redujeron con la administración de MK-0677. De acuerdo con la patología neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer, se sabe que la acumulación de placa de Aß juega un papel clave en la progresión de la enfermedad. La acumulación de placa de Aß y la pérdida neuronal que la acompaña se reflejaron en un estudio anterior que utilizó los mismos ratones que este estudio . Por lo tanto, estos resultados sugieren fuertemente que el tratamiento con MK-0677 reduciría suficientemente la neurodegeneración al inhibir la formación de placa de Aß en el cerebro.

Aparte de los efectos beneficiosos de la grelina en la progresión de la enfermedad inducida por placa de Aß, la grelina demuestra propiedades estimulantes del apetito . La grelina aumenta la alimentación al estimular los neuropéptidos en el cerebro. Estos demostraron que la administración de 3 mg/kg de MK-0677 resultó en un aumento del 11,6% en la ingesta de alimentos y un aumento de masa magra del 64% en los ratones en comparación con el grupo vehículo (control). Estos hallazgos fueron consistentes con los de estudios anteriores que informaron que el MK-0677 aumentó la ingesta de alimentos y la masa corporal magra . Curiosamente, el MK-0677 no aumentó la ingesta acumulada de alimentos ni los cambios en el peso corporal en los ratones 5XFAD. Aunque los mecanismos para explicar esta discrepancia no estaban claros, se puede suponer que diferentes especies pueden afectar los resultados. Independientemente del mecanismo específico, estos resultados indican claramente que el MK-0677 tiene efectos beneficiosos sobre la acumulación de placa de Aß y la patogénesis de la placa de Aß.

En este estudio, el agonista de la grelina MK-0677 Ibutamoren Nutrobal demostró un gran potencial para disminuir la carga de placas de Aß amiloide. Para solidificar este resultado, son esenciales los estudios sobre los mecanismos moleculares precisos de los efectos reductores de Aß del MK-0677. En otras palabras, se necesitan estudios adicionales para investigar los efectos de MK-0677 tanto en el procesamiento de proteínas precursoras de amiloide como en la expresión génica o la actividad de enzimas degradadoras de Aß.

En conclusión, este estudio revela por primera vez que el activador de grelina MK-0677 Ibutamoren Nutrobal suprimió la patología de Aß y la progresión de la enfermedad mediada por Aß in vivo. Estos resultados sugieren claramente que MK-0677 es ser un agente terapéutico prometedor para la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer y que la activación del receptor de grelina con un mimético como MK-0677 puede ser un objetivo terapéutico legítimo y emocionante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

CONCLUSIONES GENERALES DE MK-677 IBUTAMOREN NUTROBAL

MK-677 Ibutamoren Nutrobal es un candidato terapéutico fascinante y poderoso para ayudar a controlar y mejorar una serie de afecciones de salud comunes. Tanto en entornos clínicos como preclínicos, se ha demostrado que MK-677 mejora la secreción de hormona de crecimiento (GH) y aumenta la masa magra en adultos sanos, protege contra las disminuciones asociadas a la edad en la producción de hormona de crecimiento natural por el cuerpo, inhibe la neuroinflamación y la neurodegeneración, mejora la densidad mineral ósea y aumenta los niveles de factor de crecimiento IGF-1 en adultos.

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* La información aquí contenida es solo para fines educativos e informativos. ESTE PRODUCTO ES SOLO PARA USO EN INVESTIGACIÓN. Para su uso en estudios con animales, toda la investigación debe llevarse a cabo con la supervisión del Comité de Uso y Cuidado de Animales Institucional apropiado (IACUC) siguiendo las directrices de la Ley de Bienestar Animal (AWA).

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