Temas metodológicos y estadísticos en ensayos clínicos controlados aleatorios

Conferencia

Temas metodológicos y estadísticos en Ensayos Clínicos Controlados Aleatorios

Claudia Caminha Escosteguy

Río de Janeiro, RJ – Brasil

Entre los métodos de investigación, los ensayos clínicos controlados aleatorios han constituido uno de los principales avances científicos durante el siglo XX. El ensayo clínico controlado aleatorizado es un tipo de estudio experimental utilizado como estándar de referencia para métodos de investigación en epidemiología y se considera la mejor fuente de evidencia científica disponible y la mejor fuente para determinar la eficacia de una intervención.

El ensayo clínico controlado aleatorizado es un estudio prospectivo que compara el efecto y el valor de una intervención (profiláctica o terapéutica) con controles en seres humanos. En este tipo de estudio, el investigador distribuye, por casualidad, el factor de intervención a analizar a través de la técnica de aleatorización; por lo tanto, los grupos experimental y de control se forman a través de un proceso de distribución aleatoria para reducir o eliminar la interferencia de variables distintas a las estudiadas. La intervención en estudio puede ser fármacos, técnicas o procedimientos 1,2. El término «eficacia» se refiere al resultado de una intervención en condiciones ideales y controladas, como en el ensayo clínico controlado. El término «efectividad» se refiere al resultado de una intervención realizada en un ambiente clínico promedio, que incluye las imperfecciones de implementación que caracterizan el mundo cotidiano 2.

Según Feinstein 3, la idea de la distribución de un tratamiento a través de la aleatorización fue propuesta por Fisher en 1923 y aplicada a la investigación agrícola. En 1926, esta idea fue utilizada para estudios clínicos por primera vez por Amberson y sus compañeros de trabajo, que probaron el valor de un compuesto de oro en el tratamiento de la tuberculosis. Este fue también el primer estudio ciego notificado, lo que significa que los pacientes no fueron informados del tratamiento administrado. Los controles recibieron una inyección de agua destilada; el término «placebo», sin embargo, se usó por primera vez en 1938 en el estudio de Diehl en la vacuna contra el virus de la influenza 3.

De manera genérica, el término «ensayo clínico» se puede aplicar a cualquier forma de experimento planificado con participación de pacientes y diseñado para dilucidar el tratamiento más apropiado para futuros pacientes con una afección médica determinada. Algunos autores también usan el término «ensayo clínico no controlado» para describir un estudio en el que todos los participantes reciben intervención. En realidad, esto sería solo un estudio descriptivo de los efectos de una intervención en un grupo. La mayoría de los autores no consideran que este tipo de estudio sea un ensayo clínico, llamándolo un experimento no controlado. Los autores más puristas reservan el término «ensayo clínico» solo para los ensayos controlados aleatorios y no aceptan su uso para ensayos controlados que no son aleatorizados 2.

Los ensayos clínicos con fármacos se clasifican con frecuencia en cuatro fases principales de experimentación 1:

Fase I – Estos son ensayos de farmacología clínica y toxicidad en el hombre, principalmente relacionados con la seguridad y no con la eficacia, y generalmente se llevan a cabo en voluntarios sanos. El objetivo principal es determinar una dosis aceptable de un medicamento, la que se puede administrar sin causar efectos secundarios graves. Esta información se obtiene con frecuencia de experimentos con dosis fraccionadas, en los que un voluntario recibe dosis crecientes del medicamento, de acuerdo con un programa predeterminado. La fase I comprende también estudios sobre el metabolismo y la biodisponibilidad de los medicamentos. Después de los estudios con voluntarios sanos, los ensayos iniciales con pacientes también formarán parte de la fase I. Por lo general, los estudios de fase I pueden requerir de 20 a 80 personas y pacientes.

Fase II – Estos son ensayos iniciales de investigación clínica de los efectos del tratamiento, que aún comprenden una pequeña investigación de la eficacia y seguridad de los medicamentos, con un seguimiento cuidadoso de cada paciente. A veces, los ensayos de fase II se pueden llevar a cabo como un proceso de fármacos, que se utiliza para diferenciar aquellos con un verdadero potencial de efecto entre los varios inactivos o excesivamente tóxicos, de modo que los fármacos seleccionados puedan pasar a la fase III. Rara vez, la fase II requiere más de 100-200 pacientes por fármaco.

Fase III – evaluación a Gran escala del tratamiento. Después de que el medicamento demuestre ser razonablemente efectivo, es necesario compararlo a gran escala con el(los) tratamiento (s) estándar disponible (s) para la misma afección médica, en un ensayo clínico controlado que comprenda un número suficientemente grande de pacientes. Para algunos autores, el término «ensayo clínico» sería sinónimo de estos ensayos de fase III, que constituyen la forma más rígida de investigación clínica de un nuevo tratamiento.

Fase IV-Fase de vigilancia postcomercialización. Después de la aprobación comercial de un programa de investigación, todavía quedan algunas preguntas por considerar en relación con el monitoreo a gran escala y a largo plazo de los efectos secundarios y estudios adicionales sobre morbilidad y mortalidad. A veces, el término «ensayo de fase IV» se ha utilizado para describir ejercicios de promoción de un nuevo medicamento dirigidos al público médico, que no debe confundirse con la investigación del ensayo clínico en sí.

Se debe recordar que, antes de los ensayos clínicos, debe haber un programa previo de investigación preclínica igualmente importante, que incluya la síntesis de nuevos fármacos y estudios en animales con respecto al metabolismo, la eficacia y, además, la toxicidad potencial. En realidad, esta fase preclínica representa la mayor parte del coste estimado de la investigación de fármacos. Actualmente, la mayoría de los ensayos clínicos están relacionados con la evaluación de nuevos medicamentos y son financiados principalmente por la industria farmacéutica. Se estima que, en el universo de nuevos fármacos sintetizados en laboratorios, solo uno de cada 10 000 llega a la fase de ensayos clínicos y solo el 20% de ellos se comercializan finalmente. Un programa de investigación completo relacionado con un fármaco dura de 7 a 10 años, de los cuales, casi la mitad del tiempo se utiliza en ensayos clínicos, involucrando millones de dólares 1, enfatizando el papel desempeñado por la industria farmacéutica.

Los ensayos clínicos controlados aleatorios tienen las siguientes características principales 1-5: a) son estudios experimentales y, por lo tanto, implican importantes cuestiones de ética; b) arquitectura prospectiva: tienen la arquitectura de un estudio de cohorte, es decir, son prospectivas, con la particularidad de que el investigador utiliza una técnica de asignación aleatoria (aleatorización) para formar grupos con características similares, de modo que los individuos de un grupo reciben un determinado tipo de tratamiento mientras que los del otro grupo permanecen como controles; c) control: es necesario comparar la experiencia de un grupo de pacientes sometidos al nuevo tratamiento con un grupo de pacientes similares que reciben el tratamiento convencional. Si no hay un tratamiento convencional de valor real, puede ser apropiado utilizar un grupo de control de pacientes no tratados. La técnica más adecuada para distribuir a los individuos en grupos tratados y de control es la aleatorización, que permite la asignación por azar; d) aleatorización: es un proceso de decisión que permite que los grupos de estudio y de control se asignen por azar, siendo la mejor técnica para evitar sesgos de selección. Además, reduce la posibilidad de sesgo de confusión. La belleza de la aleatorización radica en el hecho de que permite la distribución de determinantes de resultados conocidos y desconocidos de manera similar entre los grupos de estudio y de control, si el tamaño de la muestra es lo suficientemente grande 6.

Existen varias técnicas de aleatorización 1,2: aleatorización simple – es la técnica más empleada; los pacientes se asignan directamente a los grupos de estudio y control, sin estadios intermedios. Por ejemplo, utilizando una tabla de números seleccionados al azar, donde los números impares se asignan al grupo de tratamiento y los pares al grupo de control; aleatorización de bloques-se caracteriza por la formación de bloques de igual tamaño con un número fijo de individuos, dentro de los cuales se distribuye el tratamiento en cuestión, bloque por bloque, hasta que finaliza el proceso de asignación individual en la investigación. Existe la ventaja de proporcionar el mismo número de participantes en los grupos de estudio y de control, incluso si el ensayo se interrumpe antes del final esperado. También es útil en estudios con un número reducido de pacientes porque la simple aleatorización realizada con la ayuda de una tabla de números seleccionados al azar solo asegura la homogeneidad entre los grupos cuando hay un gran número de participantes a aleatorizar; aleatorización emparejada-inicialmente, se forman pares de participantes y se realiza la asignación por casualidad dentro de la pareja, de modo que un individuo recibe el tratamiento del estudio y el otro el tratamiento de control; aleatorización estratificada-inicialmente, se forman estratos y la asignación aleatoria se realiza dentro de cada estrato; aleatorización por minimización-inicialmente, se utiliza la aleatorización simple, pero después de la asignación de algunos individuos, se analizan las características de los grupos y se reperforman los cálculos a medida que se reclutan algunos nuevos participantes. Estos nuevos participantes se asignarán a uno de los grupos para reducir las diferencias detectadas o mantener el equilibrio ya logrado. Se trata de una nueva técnica y la tecnología informática permite seguir varias variables al mismo tiempo, de modo que se obtendrá un mínimo de diferencias entre los grupos.

Además de las principales características ya descritas, se deben considerar las siguientes preguntas metodológicas cuando se realice un ensayo clínico controlado aleatorizado:

Tamaño de la muestra: El ensayo debe reclutar un número de pacientes lo suficientemente grande como para obtener una estimación razonablemente precisa de la respuesta a cada tratamiento involucrado. Aunque hay consideraciones prácticas y éticas con respecto al tamaño de la muestra, un enfoque estadístico estándar se refiere a las estimaciones de la potencia del estudio. Hay cinco preguntas importantes con respecto al tamaño de la muestra 1,2:1) ¿cuál es el objetivo principal del ensayo? – por ejemplo, verificar si el ácido acetilsalicílico tiene algún valor en la prevención de la muerte postinfarto, que es diferente de verificar si previene el infarto o si previene la muerte y el reinfarto; 2) ¿cuál es la medición principal del resultado? – por ejemplo, muerte por cualquier causa dentro del primer mes de tratamiento, que es diferente de la muerte por causa cardiovascular; 3) ¿cómo se analizarán los datos para que se pueda detectar una diferencia en el tratamiento? – la forma más simple es la comparación de porcentajes, por ejemplo, el porcentaje de muertes en los grupos tratados y placebo; se utilizará una prueba de chi-cuadrado y se aceptará un nivel de significación del 5% como evidencia de una diferencia en el tratamiento; 4) ¿qué tipo de resultados se pueden anticipar con el tratamiento estándar? – por ejemplo, se estima una mortalidad del 10% en pacientes del grupo control en el primer mes de tratamiento; 5) ¿cuál es la diferencia más pequeña en el tratamiento que se considera importante detectar y con qué grado de precisión? – es importante destacar que las reducciones moderadas (por ejemplo, 20-25%) del evento de interés pueden requerir la aleatorización de miles de pacientes 7.

Para calcular el tamaño de la muestra, se debe considerar el nivel alfa de significación deseado para detectar una diferencia en el tratamiento y la potencia del estudio, es decir, el grado de certeza de que se detectará la diferencia entre los tratamientos, si realmente existe. Un error alfa o error de tipo I es la probabilidad de detectar una diferencia que en realidad no existe, es decir., la probabilidad de un resultado positivo falso; alfa generalmente se estipula como 0.05. Un error beta o de tipo II es la probabilidad de no detectar una diferencia cuando realmente existe. El poder del estudio es 1-beta, y generalmente se estipula como 0.90.

Cuando el tamaño necesario de la muestra es demasiado grande, el ensayo puede llevarse a cabo en varios centros, constituyendo el ensayo multicéntrico, lo que evidentemente requiere medidas especiales de organización y monitoreo.

Organización y planificación de ensayos: Es de fundamental importancia definir con precisión: 1) qué pacientes son elegibles para el estudio, a través de criterios de inclusión y exclusión bien definidos; 2) qué tratamiento se está evaluando; 3) qué resultados o variables son de interés para analizar; 4) cómo se verificará la respuesta de cada paciente.

Monitoreo del proceso del ensayo-Es necesario monitorear el cumplimiento del protocolo, los efectos adversos, el procesamiento de datos y los análisis temporales de la comparación entre tratamientos. Las posibles violaciones y desviaciones del protocolo deben analizarse cuidadosamente, como la no adhesión al tratamiento, el abandono de los participantes, la evaluación incompleta y el cruce entre el grupo de estudio y el grupo de control después de la aleatorización. Esta última desviación, por ejemplo, ocurrió en el grupo de nitrato versus control del estudio GISSI-3, en el que el 57% de los pacientes aleatorizados para control recibieron nitrato, reduciendo el poder del estudio para detectar una posible diferencia entre los dos grupos 8.

Tipos de análisis: el Análisis se puede realizar utilizando dos formatos principales 1,2: 1) entre los que realmente han completado el tratamiento en cada grupo; 2) según la intención de tratar, en la que se incluyen todos los que fueron aleatorizados para formar grupos, independientemente de haber completado o no completado el tratamiento. Este último ha sido el preferido, porque asegura el mantenimiento de los grupos aleatorios y evalúa el tratamiento en el mundo real, con sus imperfecciones. Sin embargo, es necesario saber qué pasó con aquellos que no han completado el tratamiento, así como si hubo cruce entre los grupos. La dimensión de estos hechos también debe conocerse porque si es muy grande, esto puede representar un sesgo. Análisis de subgrupos: El resultado fundamental de un ensayo clínico es la descripción del resultado principal de interés en cada uno de los principales grupos sometidos a tratamiento. Aunque pueda parecer tentador analizar los resultados en subgrupos específicos de pacientes, este análisis conlleva grandes riesgos. El primero es el número inadecuado de pacientes, si el análisis referido no formaba parte de la muestra inicial. El segundo es el riesgo de sesgo, ya que los subgrupos seleccionados de acuerdo con las características consideradas después de la asignación al tratamiento pueden no ser comparables, a pesar de que fueron seleccionados de los grupos aleatorizados inicialmente. En tercer lugar, cuando se examina un gran número de subgrupos, hay una mayor probabilidad de que algunos de ellos muestren una diferencia espuria estadísticamente significativa. Un ejemplo clásico de esta posibilidad de asociación espuria fue el análisis del efecto de los signos zodiacales en el estudio ISIS-2, sugiriendo que el ácido acetilsalicílico era beneficioso para todos los signos excepto Libra y Géminis para los que había un daño aparente 9,10.

Sesgo potencial – Las fuentes potenciales de sesgo son las siguientes: el proceso de selección de los grupos, la asignación al tratamiento, el logro de la intervención en la forma propuesta y la evaluación de los resultados. La aleatorización controla los dos primeros pasos.

Una interrupción en el seguimiento y la no adhesión de los participantes puede introducir sesgos, principalmente si están distribuidos de manera diferente entre el grupo de estudio y el grupo de control, y siempre debe mencionarse.

Sesgo de evaluación (también llamado de información, de observación o de medición) resulta de diferencias sistemáticas en la forma en que se obtienen los datos sobre el evento de interés de los diversos grupos en estudio. Se minimizan cuando se utiliza la técnica de doble ciego con placebos; sin embargo, no siempre es posible, incluso utilizando esta técnica, ocultar a los observadores y a los observados, los grupos a los que pertenecen estos últimos.

Otro sesgo interesante está relacionado con la publicación de ensayos y no con su desarrollo; este es el sesgo de publicación, que es la tendencia a publicar los estudios con resultados positivos. Diseño factorial: En este diseño, los efectos de varios factores se verifican en un solo ensayo. Por ejemplo, en el estudio de los fármacos A y B, un diseño factorial evaluará cuatro grupos de tratamiento: uno que usa la droga A, otro que usa la droga B, otro que usa las drogas A y B, y un grupo de control sin ninguna de las drogas. Un ejemplo es ISIS-2 9, donde se evaluaron los efectos del ácido acetilsalicílico, la estreptoquinasa, ambos y ninguno de ellos en pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio (IAM). Ensayo de tipo cruzado: Por lo general, los ensayos hacen comparaciones entre pacientes y cada paciente recibe solo un tipo de tratamiento. A veces puede ser aconsejable hacer comparaciones secuenciales en el mismo paciente, es decir, cada paciente del estudio recibirá más de un tratamiento. Un problema importante con los grupos paralelos convencionales es el hecho de que los pacientes varían mucho en cuanto a su etapa inicial de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. A menudo es necesario un gran número de pacientes en cada grupo para estimar de manera confiable la magnitud de cualquier diferencia en el efecto 1,2.

No se debe confundir el diseño cruzado con los estudios «antes y después», en los que todos los pacientes reciben el mismo tratamiento y sus condiciones se evalúan antes del inicio del tratamiento y en muchas etapas posteriores al mismo, y son, en efecto, estudios no controlados 1,2.

Un ejemplo del ensayo de tipo cruzado es el estudio del GRAN Grupo sobre seguridad y eficacia de la trombolisis domiciliaria 11:

Evaluación a ciegas, también llamada cegamiento: La justificación de esta técnica radica en el potencial de sesgo que ocurre cuando todos los individuos involucrados en el ensayo saben qué tratamiento está recibiendo el paciente. En cuanto a la condición de ciego, hay tres participantes a considerar: el paciente, el grupo de profesionales que aplican el tratamiento y el evaluador 1.

El efecto Espino se refiere a la tendencia de los individuos a cambiar su comportamiento porque son blancos de especial interés y atención, a pesar de la naturaleza específica de la intervención que están recibiendo. Una forma de controlar este efecto es a través del cegamiento y el uso de placebo 4.

El conocimiento de los pacientes sobre recibir un nuevo tratamiento puede tener un efecto psicológico beneficioso en ellos y, en contraste, su conocimiento de recibir un tratamiento convencional o ningún tratamiento en absoluto puede tener un efecto desfavorable. Es obvio que el impacto depende del tipo de enfermedad y la naturaleza del tratamiento, pero esta posibilidad no debe subestimarse ni siquiera en trastornos no psiquiátricos.

Con respecto al grupo de personas que aplican el tratamiento, las decisiones relacionadas con los cambios en las dosis, las particularidades del examen del paciente, la continuación del tratamiento del ensayo y la necesidad de tratamientos adicionales generalmente son responsabilidad del médico asistente, que puede influir en el curso del tratamiento de varias maneras. Estas decisiones pueden verse influidas en función del conocimiento de a qué grupo de ensayo pertenece el paciente. La emoción por un nuevo tratamiento también se puede transferir al paciente y causar un cambio en su actitud, aumentando la adherencia del paciente al tratamiento, por ejemplo.

En cuanto a los investigadores que evalúan los resultados, si conocen el tratamiento de cada paciente, existe un riesgo potencial, por ejemplo, de registrar respuestas más favorables para el tratamiento que consideran superior. No conocer los grupos de ensayo ayuda a evitar el sesgo de medición, que también se minimiza cuando el evento final de interés se define de la forma más objetiva posible. Puede producirse un sesgo de medición cuando la evaluación de la respuesta al tratamiento requiere juicio clínico. Incluso en eventos aparentemente bien definidos, como el IAM, el juicio clínico es muchas veces necesario en casos límite. En tales casos, si se conociera el estado de tratamiento, podría haber una tendencia del evaluador a dirigir el diagnóstico final a favor o en contra del IAM.

El término «doble ciego» se refiere a aquellos ensayos en los que ni los pacientes ni las personas responsables de su asistencia y evaluación conocen el tratamiento que reciben. En realidad, en estos casos, los tres tipos de participantes son ciegos con respecto a la condición del tratamiento; sin embargo, como los mismos médicos que trabajan con terapias a menudo son los que evalúan al paciente, el término «doble ciego» es adecuado (no es común referirse a un ensayo como triple ciego; generalmente se usa el término doble ciego).

Uso de placebo: Un placebo es una sustancia de apariencia, forma y administración similar a la del tratamiento que se está evaluando, pero sin el principio activo. La razón principal para introducir controles con placebo es uniformar las actitudes de los pacientes en los grupos de estudio y control del ensayo. El efecto placebo es una respuesta a una intervención médica que, a pesar de ser un resultado definitivo de la misma, no tiene relación con el mecanismo de acción específico 4. Un principio básico a considerar es que los pacientes no pueden ser asignados éticamente para recibir placebo si hay un tratamiento estándar alternativo de eficacia establecida.

Preguntas éticas-Tal vez la gran catástrofe de anomalías congénitas inducidas por la talidomida en los años 60 ha sido un hito para la discusión y la implementación de políticas médicas y públicas que tienen en cuenta los aspectos éticos relacionados con la introducción de nuevos tratamientos. Desde 1926, en los EE.UU., la ley exige que se realice una prueba de eficacia antes de que se aprueben nuevos medicamentos para su comercialización 2.

El documento internacional básico para la discusión ética de los ensayos clínicos es la Declaración de Helsinki de 1964, revisada en Tokio en 1975 2. Entre los documentos nacionales pertinentes figuran el Código de Ética Médica 12 y las Normas de Investigación en relación con Seres Humanos de la Junta Nacional de Salud 13. Incluso cuando la investigación está completamente justificada, algunas preguntas merecen consideración: uno de los puntos principales es la privación del grupo de control de un nuevo tratamiento para el que hay pruebas claras de superioridad en relación con el tratamiento convencional. La no administración de un tratamiento eficaz a los pacientes solo es éticamente aceptable si hay dudas en cuanto a la eficacia del tratamiento; se debe utilizar el pequeño tamaño de la muestra, informado por cálculos, suficiente para responder a la pregunta que se está investigando. El estudio debe interrumpirse inmediatamente si, durante su realización, hay evidencia definitiva de beneficio o ausencia de beneficio del tratamiento en cuestión. El consentimiento informado del paciente siempre debe estar presente.

Todas las preguntas que se han discutido hasta ahora están relacionadas con la validez interna del ensayo. La difusión de los ensayos aleatorizados y su uso como norma para demostrar la eficacia terapéutica de los fármacos han hecho que se disponga de pruebas científicas de buena calidad antes de la introducción de nuevos agentes terapéuticos en la práctica clínica. Otro aspecto fundamental a discutir, sin embargo, es la posibilidad de generalizar los resultados del ensayo. La validez externa de un estudio implica la posibilidad de generalizar los resultados de la muestra estudiada a otras muestras, más allá de la población objetivo estudiada. También involucra variaciones del paciente y etnoculturales, factores de gravedad, además de consideraciones sobre la relación costo-beneficio, riesgo, infraestructura, etc. Estas consideraciones son justificables solo después del establecimiento de la validez interna del estudio.

1. Pocock SJ. clínico. Un Enfoque Práctico. Brisbane: John Wiley & Sons, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiología, Teoría y Práctica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

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7. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Resumen de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados en enfermedades cardíacas. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI – 3-Efectos de lisinopril y trinitrato transdérmico de glicerilo por separado y en conjunto sobre la mortalidad a las 6 semanas y la función ventricular después del infarto agudo de miocardio. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. Ensayo aleatorizado en grupo colaborativo ISIS-2 de estreptoquinasa intravenosa, aspirina oral, ambos o ninguno entre 17187 casos de sospecha de infarto agudo de miocardio. Lancet 1988; I: 349-60.

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11. GREAT Group-Factibilidad, seguridad y eficacia de la trombolisis domiciliaria por médicos generales: the Grampian Region Early Anistreplase Trial. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro-Código de Ética Médica. Legislação dos Conselhos de Medicina, 1988.

13. Conselho Nacional de Saúde – Normas de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. Res. CNS 196/96. Brasília: Ministério da Saúde, 1996.