Tratamiento y Manejo de Infecciones por Enterobacter
La terapia antimicrobiana está indicada en prácticamente todas las infecciones por Enterobacter. Las consideraciones para la terapia empírica incluyen una evaluación con respecto a la resistencia potencial a los antibióticos, el sitio de la infección, las concentraciones de antibióticos alcanzables anticipadas en los tejidos y los efectos adversos previstos de los antibióticos.
Con pocas excepciones, las principales clases de antibióticos utilizados para controlar las infecciones con el complejo cloacae E incluyen los betalactámicos, los carbapenemos, las fluoroquinolonas, los aminoglucósidos y el TMP-SMZ. Debido a que la mayoría de las especies de enterobacterias son muy resistentes a muchos agentes o pueden desarrollar resistencia durante la terapia antimicrobiana, la elección de los agentes antimicrobianos adecuados es complicada. Suele estar indicada la consulta con expertos en enfermedades infecciosas y microbiología. En 2006, Paterson publicó una buena revisión de la resistencia entre varias Enterobacteriáceas. Ritchie et al (2009) publicaron una buena discusión sobre las opciones de antibióticos para la infección encontrada en la UCI.
Las opciones más nuevas incluyen tigeciclina, eravaciclina, ceftazidima / avibactam, meropenem-vaborbactam y plazomicina.
Las opciones más antiguas pueden incluir la administración intravenosa de polimixina B o colistina, medicamentos que se usan con poca frecuencia, incluso en centros médicos grandes, y para los que no se dispone de criterios de susceptibilidad estándar.
Beta-lactámicos
Con raras excepciones, las especies del complejo cloacae E son resistentes a las penicilinas de espectro estrecho que tradicionalmente tienen una buena actividad contra otras enterobacteriáceas como la E coli (por ejemplo, ampicilina, amoxicilina) y a las cefalosporinas de primera y segunda generación (por ejemplo, cefazolina, cefuroxima). También suelen ser resistentes a las cefamicinas, como la cefoxitina. La resistencia inicial a las cefalosporinas de tercera generación (por ejemplo, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) y a las penicilinas de espectro extendido (por ejemplo, ticarcilina, azlocilina, piperacilina) varía, pero puede desarrollarse durante el tratamiento. La actividad de las cefalosporinas de cuarta generación (por ejemplo, cefepima) es justa, y la actividad de los carbapenemas (por ejemplo, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) es excelente. Sin embargo, se ha informado de resistencia, incluso a estos agentes.
Las bacterias designadas por el acrónimo SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii para Citrobacter freundii) tienen genes cromosómicos beta-lactamasas similares, aunque no idénticos, que son inducibles. Con Enterobacter, la expresión del gen AmpC es reprimida, pero desrepresión puede ser inducida por beta-lactámicos. De estas bacterias inducibles, los mutantes con hiperproducción constitutiva de beta-lactamasas pueden emerger a una velocidad entre 105 y 108. Estos mutantes son altamente resistentes a la mayoría de los antibióticos betalactámicos y se consideran descomprimidos de forma estable.
Las beta-lactamasas AMPc son cefalosporinasas del grupo funcional 1 y clase molecular C en la clasificación de Beta-lactamasas Bush-Jacoby-Medeiros. No son inhibidos por los inhibidores de la beta-lactamasa (por ejemplo, ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam). La ampicilina y la amoxicilina, las cefalosporinas de primera y segunda generación y las cefamicinas son inductores potentes de la beta – lactamasa AMPc. También son rápidamente inactivados por estas beta-lactamasas; por lo tanto, la resistencia se documenta fácilmente in vitro y puede emerger rápidamente in vivo. Jacoby (2009) publicó una buena discusión sobre la importancia emergente de las beta-lactamasas AMPc.
Las cefalosporinas de tercera generación y las penicilinas de espectro extendido, aunque son beta-lactamasas lábiles a AMPc, son inductores débiles. La resistencia se expresa in vitro solo con bacterias que se encuentran en un estado de derepressión estable (hiperproductores mutantes de beta-lactamasas). Sin embargo, el médico debe comprender que los organismos considerados sensibles con pruebas in vitro pueden volverse resistentes durante el tratamiento por la siguiente secuencia de eventos: (1) inducción de beta-lactamasas AMPc, (2) mutación entre cepas inducidas, (3) hiperproducción de beta-lactamasas AMPc por mutantes (pérdida de la expresión estable), y (4) selección de los mutantes resistentes (los organismos sensibles de tipo salvaje que mueren por el antibiótico).
Por razones desconocidas, las penicilinas de espectro extendido son menos selectivas que las cefalosporinas de tercera generación. El fenómeno de resistencia en terapia es menos común con carboxi, ureido (por ejemplo, piperacilina) o acilaminopenicilinas. Este fenómeno ha sido bien documentado como causa de fracaso del tratamiento con neumonía y bacteriemia; sin embargo, el fenómeno es raro con infecciones urinarias.
La cefalosporina cefepima de cuarta generación es relativamente estable a la acción de las beta-lactamasas AMPc; en consecuencia, retiene una actividad moderada contra las cepas mutantes de Enterobacter, hiperproductoras de beta-lactamasas AMPc.
Ceftazidima-avibactam fue aprobado inicialmente en 2015 para el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas (ITC) cuando se administró con metronidazol e infecciones complicadas del tracto urinario (ITC) debido a organismos susceptibles, incluyendo cloacas E. Posteriormente fue aprobado para neumonía adquirida en el hospital y asociada a ventilación mecánica. También se aprobó en marzo de 2019 para el tratamiento en niños mayores de 3 meses con IAI (administrado con metronidazol) y IVU. Se ha demostrado que este antibiótico, tanto in vitro como in vivo, tiene actividad frente a aislados de cloacas E multirresistentes.
Ceftarolina, una cefalosporina de «quinta generación» con actividad contra S aureus y otros estafilococos, incluidos aislados resistentes a meticilina, tiene actividad y potencial de resistencia contra aislados del complejo cloacae E similares a los de cefalosporinas de tercera generación. El ceftolozano-tazobactam tuvo una actividad fiable solo contra aislados del complejo cloacae de tipo E silvestre, pero no contra cepas BLEE o de sobreproducción de AMPc. Por lo tanto, ninguno de estos antibióticos se consideraría útil para el tratamiento empírico de infecciones graves por enterobacterias.
Los carbapenems son potentes inductores de beta-lactamasas AMPc, pero permanecen muy estables a la acción de estas beta-lactamasas. En consecuencia, no se puede atribuir resistencia a los carbapenems, ni in vitro ni in vivo, a las beta-lactamasas AMPc. Sin embargo, las especies de enterobacterias pueden desarrollar resistencia a los carbapenemas a través de otros mecanismos. La metalo-beta-lactamasa de Nueva Delhi (NDM-1) ha afectado a especies de enterobacterias en todo el mundo.
Se ha documentado la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en Enterobacter. Por lo general, estas BLEE son enzimas derivadas de TEM1 o SHV1, y se han reportado desde 1983 en Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca y E coli. Bush et al clasifican estas BLEE en el grupo 2be y en la clase molecular A en su clasificación de beta-lactamasa. La ubicación de estas enzimas en plásmidos favorece su transferencia entre bacterias del mismo y de diferentes géneros. Muchos otros bacilos gramnegativos también pueden poseer plásmidos resistentes.
Las BLEE productoras de bacterias deben considerarse resistentes a todas las generaciones de cefalosporinas, todas las penicilinas y a los monobactamas como el aztreonam, incluso si las susceptibilidades in vitro están en el rango sensible de acuerdo con los puntos de corte de CLSI. En el pasado, el CLSI ha advertido a los médicos sobre la ausencia de una buena correlación con la susceptibilidad cuando sus puntos de corte se aplican a las bacterias productoras de BLEE.
El CLSI ha publicado directrices para la identificación presunta y para la confirmación de la producción de BLEE por Klebsiella y E coli, directrices que a menudo se aplican a otras Enterobacteriáceas. De lo anterior, se puede concluir que, cuando una bacteria del género Enterobacter produce BLEE(s) (más de 1 BLEE puede ser producida por la misma bacteria), lo hace además de las beta-lactamasas AMPc que siempre están presentes, ya sea en estados de inducibilidad o en estados de derepressión estable. Con mutantes despresores estables, el CLSI ha publicado métodos de laboratorio de detección de BLEE y carbapenemasas adicionales.
Los carbapenems son los medicamentos betalactámicos más confiables para el tratamiento de infecciones graves por enterobacterias, y las cefalosporinas de cuarta generación son una segunda opción a distancia. La asociación de una penicilina de espectro extendido con un inhibidor de la beta-lactamasa sigue siendo un tema controvertido para el tratamiento de organismos productores de BLEE.
La resistencia a los carbapenems es rara, pero se ha informado y se considera una amenaza clínica emergente planteada por las especies de enterobacterias, así como por otras enterobacterias. Las beta-lactamasas implicadas por primera vez en la resistencia al imipenem fueron NMC-A e IMI-1, tanto de clase molecular A como de grupo funcional 2f carbapenemasas, que son inhibidas por el ácido clavulánico y luego capaces de hidrolizar todos los beta-lactámicos no asociados con un inhibidor de la beta-lactamasa.
En agosto de 2017, meropenem/vaborbactam fue aprobado por la FDA para infecciones complicadas del tracto urinario (ITU) causadas por Enterobacteriáceas resistentes a carbapenem (CRE). El nuevo inhibidor de carbapenem/beta-lactamasa meropenem / vaborbactam (Vabomere) se dirige específicamente a las enterobacteriáceas resistentes al carbapenem (CRE) (por ejemplo, E coli, K pneumoniae) al inhibir la producción de enzimas que bloquean los antibióticos carbapenem, una de las clases más poderosas de medicamentos en el arsenal de antibióticos. Las bacterias que producen la enzima K pneumoniae carbapenemasa (KPC) son responsables de una gran mayoría de las infecciones por CRE en los Estados Unidos.
La aprobación se basó en datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y doble simulado de fase 3, TANGO-I (n=550) en adultos con ITC, incluidos aquellos con pielonefritis. La variable principal fue la curación o mejora global y el resultado microbiológico de la erradicación (definido como el patógeno bacteriano basal reducido a < 104 UFC/ml). Los datos mostraban alrededor de 98.el 4% de los pacientes tratados con meropenem/vaborbactam intravenoso mostraron curación o mejoría de los síntomas y un resultado negativo en el cultivo de orina, en comparación con el 94,3% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam. Aproximadamente una semana después del tratamiento, aproximadamente el 77% de los pacientes tratados con meropenem/vaborbactam presentaron resolución de los síntomas y un resultado negativo en el cultivo de orina, en comparación con el 73% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam.
La hiperproducción (derepressión estable) de beta-lactamasas AMPc asociada con cierta disminución de la permeabilidad a los carbapenems también puede causar resistencia a estos agentes. La resistencia in vitro a ertapenem de bajo nivel no se asoció con resistencia a imipenem o meropenem, pero la resistencia a ertapenem de alto nivel predijo resistencia a los otros carbapenem.
Las metalobetalactamasas causan resistencia en toda la clase de carbapenem, son transmisibles y se han asociado con brotes clínicos en hospitales de todo el mundo. En un brote notificado de 17 casos de infección (2 debido a especies de enterobacterias), estudios moleculares demostraron la presencia de un gen perteneciente al grupo bla(VIM-1). En la ciudad de Nueva York han surgido carbapenemasas del tipo del Cuerpo de Protección de Kosovo. La nueva carbapenemasa NDM-1 ya se ha propagado rápidamente a muchos países.
Aminoglucósidos
La resistencia a los aminoglucósidos es relativamente común y varía ampliamente entre centros. La amikacina y el nuevo aminoglucósido plazomicina pueden tener mejor actividad que la gentamicina o la tobramicina, pero no suelen administrarse a personas con compromiso renal debido al alto potencial de toxicidad.
Las quinolonas y TMP-SMZ
La resistencia a las fluoroquinolonas se está volviendo más común y puede ser muy alta en algunas partes del mundo. Cuando se demuestra la sensibilidad a las fluoroquinolonas, ciprofloxacino y levofloxacino tendrían una actividad algo mejor que el moxifloxacino.
La resistencia a TMP-SMZ es más común, y debe seleccionarse solo cuando el informe de susceptibilidad esté disponible en el laboratorio de microbiología y no haya otros medicamentos (por ejemplo, carbapenemos) disponibles para el tratamiento.
Colistina y polimixina B
Estos medicamentos se utilizan con mayor frecuencia para tratar infecciones graves causadas por organismos resistentes a múltiples medicamentos, a veces en monoterapia o en combinación con otros antibióticos. La experiencia clínica, incluida la documentación de las tasas de éxito y de mortalidad atribuible, se está ampliando. La heterorresistencia a la colistina se demostró en algunos aislados de enterobacterias recolectados de pacientes de la UCI y se identificó mejor utilizando la microdilución de caldo, la dilución de agar o los métodos de prueba electrónica. La polimixina B no fue tan activa contra especies de Enterobacterias como lo fue contra otras Enterobacterias, pero demostró una CIM50 menor o igual a 1, con un 83% de aislados de enterobacterias considerados susceptibles. Un estudio in vitro reciente documentó una MIC90 de colistina de 2 mcg / mL o menos en más del 90% de aislados de enterobacterias de Canadá. Un estudio de 89 aislados de enterobacteriáceas carbapenem no absorbibles de China mostró que la polimixina B era mucho más activa que la tigeciclina.
Tigeciclina y eravaciclina
Aunque no están indicadas específicamente para neumonía por enterobacterias o infecciones del torrente sanguíneo, la tigeciclina mostró una excelente actividad in vitro frente a estos bacilos gramnegativos. En un estudio de laboratorio de bacilos gramnegativos multirresistentes, la tigeciclina mantuvo una CMI baja frente a todos los organismos.
La eravaciclina es un nuevo antibiótico de fluorociclina en la clase de las tetraciclinas. Es similar a la tigeciclina, pero con actividad expandida. Fue aprobado por la FDA en 2018 para el tratamiento de infecciones intraabdominales causadas por organismos susceptibles, incluidas las cloacas E. Los datos clínicos aún no son extensos, pero están creciendo. Ni la tigeciclina ni la eravaciclina tienen la aprobación de la FDA para su uso en pacientes menores de 18 años.