Una nueva mirada en la dislipidemia mixta

Los pacientes con dislipidemia mixta tienen un alto riesgo de padecer enfermedades coronarias (EC). En particular, la dislipidemia diabética, caracterizada por la tríada de un alto nivel de triglicéridos, un bajo nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una abundancia de partículas aterogénicas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, confiere un alto riesgo de eventos de EC. El Panel III de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol identificó la diabetes como un equivalente de riesgo de EC que requiere estrategias agresivas de reducción del riesgo.1 Aunque las estatinas son el primer paso en el tratamiento de la dislipidemia diabética, estos pacientes siguen en alto riesgo a pesar de la terapia con estatinas, presumiblemente debido al nivel elevado de triglicéridos y el bajo nivel de HDL que no son tratados adecuadamente con estatinas.

Revise el siguiente estudio de caso de un hombre de 62 años con diabetes tipo 2 durante 5 años y las preguntas correspondientes:

Un hombre de 62 años con diabetes tipo 2 durante 5 años se presenta para un nuevo examen de paciente. Tiene antecedentes de angina de pecho. Es un ex-fumador, su índice de masa corporal es de 28.6 kg / m2, y su circunferencia de cintura es de 40 pulgadas. Sus medicamentos actuales son glipizida (10 mg/día) y metformina (1,000 mg dos veces al día) para tratar su diabetes, la combinación de lisinopril/hidroclorotiazida (20 mg/12.5 mg) para tratar su hipertensión, simvastatina (40 mg/día) y aspirina (325 mg/día). En este régimen, su colesterol LDL es de 69 mg / dL, su colesterol HDL es de 38 mg/dL y su nivel de triglicéridos es de 330 mg/dL. Tiene más de 1 proteína en análisis de orina. Su nivel de glucosa en sangre es de 160 mg / dL y su HbA1c es de 7,3%. Tiene una hormona estimulante de la tiroides normal.

Cuál es el riesgo de este hombre para un evento cardiovascular durante los próximos 5 años:

• 0% a 5%
• 5% a 10%
• 10% a 20%
• 20% a 30%
• >30%

Según el Estudio de Protección Cardíaca, los pacientes con diabetes y enfermedad arterial que fueron aleatorizados a vastatina sim tuvieron una tasa de eventos a 5 años del 31%. 2 Por lo tanto, aunque el paciente en el estudio de caso está siendo tratado con terapias basadas en la evidencia, su riesgo residual de enfermedad merece intensificar su terapia.

En cuál de los siguientes estudios de resultados se incluyeron pacientes con niveles de triglicéridos >200 mg/dL:

• Intervención con fenofibrato y Reducción de Eventos en Diabetes (FIELD)
• Helsinki Heart Study
• Tratamiento de nuevas Dianas (TNT)
• Disminución Incremental de las Variables Clínicas mediante Hipolipemiantes Agresivos (IDEAL)
• Veterans Affairs-Ensayo de Intervención de HDL (VA-HIT)
• Ninguno de los anteriores

Ninguno de estos ensayos se basó en la inscripción en una elevación de los valores de triglicéridos. En el estudio DE CAMPO, los pacientes necesitaron un nivel de triglicéridos >1 mmol/L (>89 mg/dL) para ser reclutados, un nivel que no se consideró elevado.3 La falta de ensayos clínicos diseñados específicamente para probar hipótesis en pacientes con hipertrigliceridemia es decepcionante para los médicos que practican la medicina basada en la evidencia.

Cuál de los siguientes consideraría como la primera opción para agregar al régimen de este paciente:

• Colesevelam
• Ezetimiba
• Fenofibrato
• Pioglitazona
• Niacina
• Ácidos grasos Omega-3
• Ninguno de los anteriores

Aunque el colesevelam mejora el control de la glucosa y sería beneficioso en este paciente con diabetes, también aumenta los niveles de triglicéridos, lo que sería perjudicial para este paciente con nivel de triglicéridos de 330 mg/dL.

Dos ensayos de prevención de EC con fibratos han evaluado su eficacia en análisis de subgrupos de pacientes con diabetes. Los ensayos de terapia con fibrato que incluyeron subgrupos de pacientes con diabetes fueron el Helsinki Heart Study de prevención primaria y el VA-TIH de prevención secundaria.4,5

Sólo 135 pacientes con diabetes fueron incluidos en el Helsinki Heart Study, y la asignación al tratamiento activo con gemfibrozilo se asoció con una reducción del 68% en la incidencia de EC en comparación con placebo en este subgrupo, una reducción que no alcanzó significación estadística debido a su bajo poder.

VA-HIT inscribió a 627 pacientes con diabetes, y este subgrupo tuvo una reducción estadísticamente significativa del 24% en los episodios de EC con aleatorización a gemfibrozilo vs placebo. En el VA-HIT, el colesterol LDL basal medio fue de solo 112 mg/dL; el colesterol HDL basal medio fue de 32 mg/dL, y los niveles medios de triglicéridos basales fueron de 160 mg / dL.

La interpretación del CAMPO es compleja.3 No alcanzó su objetivo principal: una reducción significativa de la muerte por EC y del infarto de miocardio (IM) no mortal con aleatorización a fenofibrato frente a placebo. La reducción relativa del riesgo en el resultado primario con el tratamiento activo fue del 11% (P =.16), sin beneficio del fenofibrato en la muerte por EC, pero significativo (P =.01) reducción del 24% en el IM no mortal. La dificultad de interpretar este estudio radica en el gran número de pacientes que iniciaron el tratamiento con estatinas durante el ensayo. La interpretación de los resultados puede haber sido más fácil si todos los pacientes hubieran estado tomando una estatina al inicio del estudio. Sin embargo, el análisis de subgrupos no mostró ningún efecto del fenofibrato en la prevención secundaria de EC (los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular en CAMPO no tuvieron mejores resultados si se aleatorizaron a fenofibrato), y el paciente en el estudio de caso tiene enfermedad arterial. Por lo tanto, los datos no respaldan el uso de un fibrato en el paciente.

Está en curso un ensayo de terapia modificadora de lípidos combinada, la Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes (ACCORD) 6. ACCORD está intentando evaluar simultáneamente los grados de intensidad del tratamiento, incluido el control de la glucosa, el control de la presión arterial y la modificación de los lípidos, en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en aproximadamente 10.000 pacientes con diabetes tipo 2. De acuerdo, se está evaluando la adición de fenofibrato a la simvastatina basal.

Un análisis post hoc del Coronary Drug Project revela un efecto favorable de la monoterapia con dosis altas de niacina (3 g / día) en la incidencia de IM no mortal en comparación con placebo en pacientes con niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas.7

La Intervención Farmacológica de Aterotrombosis para el Síndrome Metabólico con Niveles Bajos de HDL/Triglicéridos Altos y su Impacto en los Resultados de Salud Global (AIM HIGH) es un estudio en curso en el que aproximadamente 3.000 hombres y mujeres de 45 años o más sin tratamiento previo con estatinas con EC o un equivalente de riesgo de EC se aleatorizan a 40 mg/día de simvastatina sola o más 2.000 mg / día de liberación prolongada de niacina. En ambos grupos, la simvastatina se puede ajustar a 80 mg / día si el colesterol LDL permanece > 80 mg / dL después de 4 semanas. Para calificar para la inclusión, los hombres deben tener un colesterol HDL de referencia <40 mg/dL y las mujeres deben tener un colesterol HDL de referencia <50 mg/dL, y el nivel de triglicéridos al inicio debe estar entre 150 mg/dL y 400 mg/dL. El resultado primario es el tiempo hasta el primer evento cardiovascular adverso mayor.

En el Ensayo Clínico Prospectivo con Pioglitazona en Acontecimientos Macrovasculares (PROactive), la pioglitazona, un agonista del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, causó una reducción significativa de los niveles de triglicéridos (P<.0001), un aumento significativo de los niveles de colesterol HDL (P<.0001), y una reducción significativa de la relación colesterol LDL/colesterol HDL (P<.0001) en comparación con placebo en pacientes con diabetes tipo 2.8 La pioglitazona no logró reducir significativamente la incidencia de una combinación de acontecimientos vasculares que constituía la variable principal, pero se asoció con una reducción significativa del 16% en el riesgo combinado de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (P =.027). Los pacientes tratados con pioglitazona experimentaron una reducción del 28% (P =.045) en la incidencia de un segundo IM y una reducción del 37% (P =.035) en la aparición de un síndrome coronario agudo.

El ensayo GISSI-Prevenzione se llevó a cabo en 11.324 pacientes post-IM a los que se asignaron al azar suplementos de ácidos grasos omega-3, 1 g/día (800 mg a 882 mg de ésteres etílicos EPA/DHA), vitamina E, 300 mg/día, ambos o ninguno durante 3,5 años.9 La dosis no fue lo suficientemente alta para alterar favorablemente los niveles de triglicéridos. En cambio, el objetivo del estudio era observar los efectos biológicos de los ácidos grasos omega-3. La variable principal combinada de eficacia fue la incidencia de muerte, infarto de miocardio no mortal e ictus.

Los ácidos grasos Omega – 3 se asociaron con un valor significativo (P<.01) reducción de la mortalidad por cualquier causa, que fue evidente ya a los 90 días. Se cree que esta reducción de la mortalidad es el resultado de una reducción significativa (P<.001) reducción de la muerte súbita cardíaca.10 La vitamina E no tuvo efecto en ningún criterio de valoración.

El Japan Eicosapentaenoic Acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) es el primer ensayo aleatorizado prospectivo a gran escala que combina estatinas y terapia con ácidos grasos omega-3 para determinar si el tratamiento combinado ofrecería beneficios clínicos adicionales en la prevención de eventos coronarios mayores.11

En este ensayo abierto de 18.645 pacientes con hipercolesterolemia, 9.326 fueron asignados a EPA (1.800 mg/día) además de tratamiento con estatinas, y 9.319 fueron asignados a tratamiento con estatinas solas. El tratamiento con estatinas consistió en 10 mg/día de estatina prava o 5 mg/día de simvastatina. La variable principal de valoración fue la incidencia de acontecimientos coronarios mayores (definidos como muerte súbita cardíaca, infarto de miocardio mortal o no mortal, angina de pecho inestable e injerto de derivación de arteria coronaria/intervención coronaria percutánea) a una media de 4,6 años.

La variable principal de valoración se alcanzó en el 2,8% de los pacientes tratados con EPA más estatinas en comparación con el 3,5% de los pacientes tratados con una estatina sola, lo que resultó en una reducción del 19% (P =.011). Esta reducción de la variable principal fue independiente de la reducción del colesterol total y del colesterol LDL.

Conclusión

Los pacientes con dislipidemia mixta tienen un riesgo residual alto de episodios de EC, incluso después del tratamiento con estatinas. Aunque se pueden agregar varias terapias a las estatinas para controlar más la dislipidemia, los datos de resultados carecen de información sobre el uso de la mayoría de estos fármacos con una estatina.

Sin embargo, la evidencia muestra que los fibratos, la niacina y los ácidos grasos omega-3 reducen el riesgo cardiovascular. En ningún ensayo completo se examinó la adición de estos fármacos a las estatinas en pacientes con hiperlipidemia mixta.

1. Panel de Expertos en Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Sangre en Adultos: Resumen ejecutivo del Tercer Informe del Panel Nacional de Educación sobre el Colesterol sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Sangre en Adultos (Panel de Tratamiento de Adultos III). JAMA. 2001;285:2486–2497.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Grupo Colaborativo de Estudio de Protección Cardíaca. Estudio de protección Cardíaca MRC/BHF de reducción del colesterol con simvastatina en 5.963 personas con diabetes: un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Lanceta.2003;361:2005-2016.
3. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Efectos del tratamiento con fenofibrato a largo plazo sobre los acontecimientos cardiovasculares en 9.795 personas con diabetes mellitus tipo 2 (el estudio DE campo): ensayo controlado aleatorizado. Lanceta. 2005;366:1849-1861.
4. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Incidencia de cardiopatía coronaria en pacientes con DMNID en el Estudio del corazón de Helsinki. Cuidado de la Diabetes. 1992;15:820-825.
5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozilo para la prevención secundaria de enfermedades coronarias en hombres con niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
6. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. Última consulta el 17 de enero de 2008.
7. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Beneficios de la niacina por estado glucémico en pacientes con infarto de miocardio curado (del Proyecto de Medicamentos Coronarios). Am J Cardiol. 2005;95:254-257.
8. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Prevención secundaria de acontecimientos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el Estudio PROactive (Ensayo Clínico prospectivo con pioglitAzona en Acontecimientos macrovasculares): un ensayo controlado aleatorizado. Lanceta. 2005;366:1279-1289.
9. Investigadores de GISSI Prevenzione. Suplementación dietética con ácidos grasos poliinsaturados n-3 y vitamina E después de un infarto de miocardio: resultados del ensayo GISSI-Prevenzione. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lanceta. 1999;354:447-455.
10. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Protección temprana contra la muerte súbita por ácidos grasos poliinsaturados n-3 después de un infarto de miocardio: análisis cronológico de los resultados del Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) – Prevenzione. Circulación. 2002;105:1897-1903.
11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Efectos del ácido eicosapentaenoico en los acontecimientos coronarios mayores en pacientes hipercolesterolémicos (JELIS): análisis aleatorizado, abierto y ciego de los criterios de valoración. Lanceta. 2007;369:1090-1098.