Zika vírus és születési rendellenességek-az ok-okozati összefüggés bizonyítékainak áttekintése

1. táblázat. 1.táblázat. Shepard kritériumai a teratogenitás igazolására emberben, a Zika vírusfertőzés és a mikrocefália és más agyi rendellenességek közötti kapcsolatra alkalmazva.

1994-ben Thomas Shepard, a teratológia úttörője hét kritériumot javasolt az emberi teratogenitás “bizonyítására” (1.táblázat), amelyek mindkét megközelítést beépítették.9 Ezek a kritériumok más teratológusok által kidolgozott kritériumok összevonása voltak, amelyeket a korábbi teratogének azonosítására használt módszerek vezéreltek. Ezeket a kritériumokat használták az ok-okozati összefüggésről folytatott megbeszélések irányítására a teratológiával kapcsolatos peres eljárásokban30, valamint más potenciális teratogének értékelésére.10 a Shepard kritériumait9 használtuk keretként annak értékelésére, hogy a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok alátámasztják-e azt a hipotézist, hogy a prenatális Zika vírusfertőzés okozza a mikrocefáliát és más agyi rendellenességeket (1.táblázat).

e kritériumok szerint az ok–okozati összefüggést akkor állapítják meg, ha az 1., 3. és 4. kritérium (ritka expozíció-ritka defektus megközelítés) vagy az 1., 2. és 3. kritérium (epidemiológiai megközelítés) teljesül. Az első kritérium kimondja, hogy a prenatális fejlődés során kritikus időben bizonyított expozíciónak kell lennie egy ágensnek. A súlyos mikrocefália és más agyi rendellenességek, amelyeket sok csecsemőnél megfigyeltek, összhangban vannak a terhesség első vagy korai második trimeszterében előforduló fertőzéssel. Számos esettanulmány és tanulmány kimutatta, hogy azok a nők, akiknek magzata vagy csecsemője volt veleszületett agyi rendellenességekkel, amelyekről az anya tünetei vagy a laboratóriumi megerősítés alapján úgy vélték, hogy a Zika vírusfertőzésnek köszönhetők, a terhesség első vagy korai második trimeszterében fertőződtek meg, vagy a tünetek időzítése, vagy a Zika vírus endémiás területére való utazás időzítése alapján.14-20 a laboratóriumban megerősített Zika vírus terjedésének időzítésének elemzése Brazília egyes államaiban, valamint a mikrocefália eseteinek növekedése az első trimesztert azonosította a fertőzés kritikus időszakaként.1 A terhesség későbbi szakaszában előforduló Zika vírusfertőzések rossz intrauterin növekedéssel, magzati halállal vagy egyes terhességekben a prenatális képalkotás hibáival társultak, amelyeket még nem erősítettek meg posztnatálisan, mert a terhességek folyamatban vannak.14 megállapítottuk, hogy Shepard első kritériuma teljesült.

Shepard második kritériuma megköveteli, hogy két magas színvonalú epidemiológiai tanulmány támogassa az egyesületet. Bár az ökológiai adatok nem feltétlenül minősülnek epidemiológiai vizsgálatnak, Brazíliából származó adatok a Zika vírusfertőzés és a veleszületett mikrocefáliában szenvedő csecsemők későbbi megjelenése közötti időbeli és földrajzi összefüggésről meggyőzőek.1,31,32 két epidemiológiai vizsgálat is támogatást nyújt.2,14 a brazíliai kitörés során végzett vizsgálatban 88 terhes nőt vizsgáltak Zika vírus RNS-re, akiknél az előző 5 napban kiütés jelentkezett. A 72 pozitív teszttel rendelkező nő közül 42-en végeztek prenatális ultrahangvizsgálatot, 12-nél (29%) magzati rendellenességeket figyeltek meg; a 16 negatív teszttel rendelkező nő közül egyik sem volt magzati rendellenesség. Az ultrahangvizsgálat során megfigyelt rendellenességek széles körben változtak, és néhány megállapítás hiányzott a szülés utáni megerősítésből, mivel a terhességek folyamatban voltak.14

retrospektív elemzés a 2013-2014-es Zika vírusbetegség kitörése után a Francia Polinéziában nyolc mikrocefália esetet azonosított; a szerzők szerológiai és statisztikai adatokat és matematikai modellezést használtak annak becslésére, hogy az első trimeszterben Zika vírussal fertőzött anyáktól született magzatok és újszülöttek 1% — ánál volt mikrocefália 2-Ez a prevalencia körülbelül 50-szer olyan magas volt, mint a becsült kiindulási prevalencia. Ez a becslés azonban kis számokon alapult, a konfidencia intervallumok szélesek voltak, és az egyéb káros hatások (pl. egyéb agyi rendellenességek) kockázatát nem értékelték.2 bár ezek a vizsgálatok fontos bizonyítékot szolgáltatnak a Zika vírus és a mikrocefália és más agyi rendellenességek közötti ok-okozati összefüggés alátámasztására, mindkettőnek vannak korlátai, amint azt a szerzők megjegyezték, például a zavaró tényezők ellenőrzésének hiánya és viszonylag kis számú eset, ezért nem felelnek meg a Shepard által meghatározott szigorú kritériumoknak. Így arra a következtetésre jutunk, hogy Shepard második kritériuma még nem teljesült.

úgy tűnik, hogy a harmadik kritérium, a klinikai esetek gondos meghatározása egy adott hiba vagy szindróma megállapításával teljesül. A korábbi teratogének specifikus születési rendellenességeket vagy szindrómákat okoztak, nem pedig a születési rendellenességek széles skáláját.33 sok feltételezett veleszületett Zika-vírusfertőzésben szenvedő magzatnak és csecsemőnek tipikus mintázata volt, beleértve a súlyos mikrocefáliát, az intrakraniális meszesedést és más agyi rendellenességeket, amelyeket néha szem leletek, redundáns fejbőr bőr, arthrogryposis és clubfoot15, 20-23 kísérnek; ezek az eredmények arra késztették a szerzőket, hogy használják a “veleszületett Zika-szindróma” kifejezést.”22,34,35 a korlátozott számú eset klinikai adatai alapján néhány feltételezett veleszületett Zika vírusfertőzésben szenvedő csecsemőnek olyan jellemzői voltak,amelyek összhangban voltak a magzati agyi megszakítási szekvenciával, 24 az agyat érintő fenotípus, amelyet súlyos mikrocefália, átfedő koponyavarratok, kiemelkedő occipitalis csont, redundáns fejbőr bőr, és jelentős neurológiai károsodás jellemez.20,22 például 11 35 csecsemő (31%) mikrocefáliával,akiknek eseteit a Brazil Egészségügyi Minisztérium nyilvántartásában jelentették, túlzott és redundáns fejbőr volt, 20 olyan megállapítás, amely általában nem látható a mikrocefália más formáiban.36 ezek az eredmények arra utalnak, hogy az agyi növekedés megszakadt, de nem a fejbőr bőrében, olyan sérülés után (pl. vírusfertőzés, hipertermia vagy érrendszeri zavarok), amely az agyi struktúrák kezdeti kialakulása után következett be, majd a koponya részleges összeomlása következett be. A magzati agyi zavar szekvencia ritka; csak 20 esetet azonosítottak egy szakirodalmi áttekintésben 2001-ben.24

Shepard negyedik kritériuma a ritka expozíció és a ritka hiba közötti összefüggésre utal; arra a következtetésre jutunk, hogy ez a kritérium is teljesült. Ennek a kritériumnak az a koncepciója, hogy a terhesség alatt ritka expozíció után előforduló ritka hiba okozati összefüggést jelent a két ritka esemény együttesének valószínűtlensége miatt.A 10 mikrocefália ritka hiba, amely becslések szerint 6 csecsemőnél fordul elő 10 000 élő születésű csecsemőre az Egyesült Államokban.25 a Zika vírus nem lenne ritka expozíció a Brazíliában élő nők körében a Zika vírus kitörése során. Azonban a kedvezőtlen születési eredményekről szóló jelentések azon utazók körében, akik csak korlátozott ideig töltöttek olyan területen, ahol aktív a Zika vírus terjedése, összhangban vannak azzal, hogy a Zika vírus ritka expozíció.16,18,19

egy friss jelentés szemléltető: egy terhes nő 7 napig utazott Mexikóba, Guatemalába és Belize-be a terhesség 11.hetében, és 4 héttel később pozitív tesztet kapott a Zika vírus immunglobulin M (IgM) antitestekre. A magzati ultrahang és mágneses rezonancia képalkotás során a terhesség 19-20. hetében súlyos agyi rendellenességeket diagnosztizáltak a magzatban, és a terhességet a terhesség 21.hetében szüntették meg. A mikrocefália nem volt jelen a terhesség megszűnésekor,de a fej kerülete a 47.percentilisről a terhesség 16. hetében a 24. percentilisre csökkent a terhesség 20. hetében (ez a megállapítás összhangban van a korábbi esetekben a fejméret csökkenésének időzítésével), 14 ami arra utal, hogy a mikrocefália a magzatban alakult volna ki, ha a terhesség folytatódik.16 ebben a nőben a Zika vírus ritka expozíciónak tekinthető, magzatának pedig ritka kimenetele volt.

az utolsó három kritérium hasznos, ha jelen vannak, de nem tekinthetők elengedhetetlennek. Az ötödik kritérium, a teratogenitást mutató állatmodell szükségessége nem teljesült. Bár az állatmodellek kimutatták,hogy a Zika vírus neurotróp,27, 28 nem tettek közzé olyan vizsgálatokat, amelyek állatmodellben tesztelték a teratogenitást, bár a vizsgálatok folyamatban vannak. A hatodik kritérium, hogy az asszociációnak biológiai értelme legyen, itt egyértelműen teljesül. Más vírusfertőzéseknek hasonló hatásai voltak (mikrocefália és szemproblémák).24,26 ezenkívül kóros bizonyítékok támasztják alá ezt az összefüggést: a Zika vírus RNS-ét sérült mononukleáris sejtekben (feltehetően gliasejtekben és neuronokban) észlelték a mikrocefáliában szenvedő újszülöttek agyában,17 és a vírus neurotropnak tűnik.17,19 élő Zika vírust tenyésztettek egy súlyos agyi rendellenességekkel rendelkező magzat agyából az anyai fertőzés után a terhesség 11. hetében.16 ezenkívül a Zika vírus hatékonyan fertőzi meg a neurális progenitor sejteket, sejthalált és abnormális növekedést idéz elő, ezáltal biztosítva a mikrocefália lehetséges mechanizmusát.29 a hetedik kritérium, amely egy kísérleti rendszerben bizonyítja, hogy a kórokozó változatlan állapotban működik, gyógyszerekre vagy kémiai expozícióra irányul, és nem vonatkozik a fertőző ágensekre. Így, figyelembe véve Shepard kritériumait, mint keretet, az 1., 3. és 4. kritérium teljesül — olyan bizonyíték, amely elegendőnek tekinthető ahhoz, hogy egy ágenst teratogénként azonosítsanak.