1

det har vært nesten åtte år siden Vioxx® ble trukket av Merck fra markedet, noe som provoserte en intens kontrovers om rollen inhibitorer AV enzymet COX-2 spiller i å forårsake hjerteinfarkt og slag. Siden da har andre legemidler i klassen Fra Pfizer, Novartis og Merck blitt trukket tilbake (Bextra®); har ikke blitt godkjent (Arcoxia®, Prexige®); eller har blitt beholdt på markedet i USA med et «svart boks» varsel på etiketten (Celebrex®).COX-2 ER en av to lignende enzymer som slår ut kortvarige fettstoffer som kalles prostaglandiner. DEN ANDRE, COX-1, virker i blodplater-celler i blodet som holder seg sammen i de første stadiene av koagulering. COX-2 er aktiv i cellene som linje blodkar. Disse enzymene har forskjellige, potente og ofte kontrasterende effekter i kroppen. For eksempel beskytter lavdose aspirin mot hjerteinfarkt og slag ved å blokkere COX-1 fra å danne et prostaglandin kalt tromboxan A2 i blodplater. PÅ DEN annen side ER COX-2 den viktigste kilden til prostaglandiner, spesielt en som heter prostocyklin, som forårsaker smerte og betennelse.cox-2-hemmere ER en underklasse av ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAIDs), blant de vanligste legemidlene som forbrukes på planeten. Eldre NSAIDs inkluderer legemidler Som Naprosyn, som hemmer FOR det meste COX-1; Advil®, som hemmer COX-1 og COX-2; Og Voltaren® og Mobic®, som for det meste hemmer COX-2. De nyere stoffene ble utviklet fordi målretting AV COX-2 reduserte alvorlige gastrointestinale bivirkninger som blødende sår. Imidlertid betydde aggressiv direkte til forbrukerannonsering at stoffer som Vioxx og Celebrex ble tatt mest av pasienter som aldri hadde hatt GI-problemer med de eldre, billigere Nsaidene.Like Før Celebrex og Vioxx ble godkjent og lansert, observerte En gruppe ledet Av Garret FitzGerald, MD, leder av Institutt For Farmakologi, og direktør For Institutt for Translasjonell Medisin og Terapi Ved Penn, at begge stoffene undertrykte prostacyklin hos mennesker, som reflektert av sin hovedmetabolitt I urin, PGI-M. Basert på de potensielt kardioprotektive egenskapene til prostacyklin, som slapper av blodkar og unglues blodplater i testrørforsøk, forutslo teamet at nedleggelse av denne beskyttelsen med hemmere ville forårsake hjerteinfarkt og slag.

Mer enn 10 år senere er det nå klart hva COX-hemmere gjør i kroppen. Åtte placebokontrollerte, randomiserte studier, utført for å finne nye bruksområder av disse legemidlene, viste at de utgjorde en kardiovaskulær fare, tilsvarende i størrelse som følge av å være en røyker eller diabetiker, bemerker FitzGerald. «Til tross for dette har kontroversen fortsatt om hvordan alt dette skjedde, til nå .»

Argumenter mot den foreslåtte mekanismen var tredoblet. FOR det første ble DET foreslått AT COX-2 ikke eksisterte under normale omstendigheter i blodkarets foring og PGI-M kom fra en annen kilde. Nyrene ble foreslått som kilde av enkelte forskere. For det andre, selv om blodkarprostacyklin ble blokkert, ville andre beskyttelsesmekanismer, spesielt dannelse av nitrogenoksid (NO) ta over. Og for det tredje, Selv Om NSAIDs øker blodtrykket, ble det foreslått at denne observasjonen ikke var relatert TIL COX-2 og behandling av høyt blodtrykk ville håndtere problemet.Fitzgeralds gruppe har nå «lukket sløyfen» med sine tidligere kliniske studier og besvart disse spørsmålene i Et papir som nettopp er publisert I Science Translational Medicine. I det bekrefter de AT COX-2 uttrykkes I celler som forer blodkar og som selektivt fjerner det, predisponerer mus for blodpropp og høyt blodtrykk. Disse musene, akkurat som mennesker som tar COX-2-hemmere, ser også et fall I PGI-M. I Tillegg oppdaget Penn-gruppen AT COX-2 i lining celler styrer uttrykket av eNOS, enzymet SOM gjør NO i kroppen. «Så, i stedet for å erstatte det manglende prostacyklinet, som andre har foreslått, går NO tapt og forsterker effekten AV COX-2-hemming på kardiovaskulærsystemet,» Sier FitzGerald.faktisk kan det tapte NEI ikke være det eneste trinnet som forstørrer effekten av å miste prostacyklin. I et annet papir, publisert i April 2012, I Proceedings Of The National Academy of Sciences, Viser Fitzgeralds gruppe at arakidonsyre, fettet brutt NED AV COX-2 for å lage prostacyklin, kan shunted ned en annen vei for å lage en ny serie farlige fettstoffer kalt leukotriener når COX-2 er forstyrret.Kliniske studier har vist at de som er mest utsatt for COX-2-hemmere, er pasienter som allerede har hjertesykdom. Imidlertid Foreslår Penn-gruppen nå bredere implikasjoner. Her løser gruppen et aspekt av kontroversen, og viser at cox-2-forstyrrelse forårsaker herding av arteriene hos mus. Dette resultatet er provoserende fordi randomiserte studier Av Vioxx og Celebrex hos pasienter med lav risiko for hjertesykdom oppdaget en økning i hjerteinfarkt etter at pasientene hadde tatt stoffene i mer enn et år. Disse Nåværende Penn-studiene øker det forstyrrende prospektet at hjertesyke pasienter som tar Nsaid i lengre perioder, gradvis øker risikoen for hjerteinfarkt og slag ved gradvis herding av arteriene.

«men det er ikke alle dårlige nyheter,» sier FitzGerald. Denne risikoen for åreforkalkning ble redusert hos mus ved å redusere leukotriendannelse, via blokkering av et kritisk protein kalt 5-lipoxygenase aktiverende protein, ELLER KLAFF. Inhibitorer AV KLAFF er allerede i forsøk på mennesker for å se om de jobber i astma. Kanskje, FitzGerald konkluderer, kan de nå finne en ekstra bruk-beskytte hjertet mot NSAIDs.