Artikkelinformasjon

VIRKNINGSMEKANISME AV ANTIKONVULSIVE STOFFER: EN GJENNOMGANG

HTML Full Text

VIRKNINGSMEKANISME AV ANTIKONVULSIVE STOFFER: EN GJENNOMGANG

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur Og Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute Of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (CG), INDIA

rungta college Of Pharmaceutical sciences og forskning 2, kohka-KIRUD, BHILAI (CG),INDIA

Abstract:Epilepsi er en nevrologisk lidelse preget av overdreven elektrisk utladning i hjernen, noe som forårsaker anfall. Den terapeutiske strategien for å motvirke epilepsi innebærer å redusere nevronal spenning gjennom ulike mekanistiske baner. De fleste terapeutiske midler som for tiden brukes til behandling av epilepsi, er enten rettet mot blokkering av spenningsstyrte natrium – og kalsiumkanaler eller potensierende gamma amino smørsyre (GABA)-mediert nevrotransmisjon, med lite fokus på spenningsstyrte kaliumionkanaler, til tross for at disse kanalene har en viktig rolle i kontrollen av alle aspekter av neuronal excitabilitet. Det er rapportert at funksjonsnedsettelse av potensiell kanal, enten ved mutasjon eller hemming, resulterer i epilepsi.

Nøkkelord:Epilepsi,GABA,

antiepileptika,

Beslag

INTRODUKSJON:Epilepsi er en vanlig kronisk nevrologisk lidelse preget av tilbakevendende uprovoserte anfall. Disse anfallene er forbigående tegn og / eller symptomer på unormal, overdreven eller synkron nevronaktivitet i hjernen. Omtrent 50 millioner mennesker over hele verden har epilepsi til enhver tid 1. Epilepsi er vanligvis kontrollert, men ikke kurert, med medisiner, selv om kirurgi kan vurderes i vanskelige tilfeller. Imidlertid har over 30% av personer med epilepsi ikke anfallskontroll selv med de beste tilgjengelige medisinene. Ikke alle epilepsi syndromer er livslang noen former er begrenset til bestemte stadier av barndommen. Epilepsi bør ikke forstås som en enkelt lidelse, men heller som en gruppe syndromer med vesentlig divergerende symptomer, men alle involverer episodisk unormal elektrisk aktivitet i hjernen 2, 3, 4.Typer Av Anfall: de mange epileptiske anfallstypene er oftest definert og gruppert i henhold til en ordning foreslått Av International League against Epilepsy (ILAE) i 1981. Skille mellom anfallstyper er viktig siden ulike typer anfall kan ha ulike årsaker, prognose og behandlinger 5.Internasjonal klassifisering av anfallstyper (1981): denne klassifiseringen er basert på observasjon (klinisk OG EEG) i stedet for den underliggende patofysiologien eller anatomien.

1. Partielle anfall (Eldre begrep: fokale anfall)
2. Enkle partielle anfall: Bevissthet er ikke svekket –

• med motoriske tegn
• med sensoriske symptomer
• med autonome symptomer eller tegn
• med psykiske symptomer

1. Komplekse partielle anfall: Bevisstheten er svekket( Eldre termer: enkle partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
3. Enkle partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
4. Enkle partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
5. Enkle partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
6. Enkle partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
7. Enkle partielle anfall som utvikler seg til komplekse partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
8. Enkle partielle anfall som utvikler seg til komplekse partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
9. Enkle partielle anfall som utvikler seg til komplekse partielle anfall som utvikler seg til generaliserte anfall
10. >
    1. generaliserte anfall:
    2. fraværsbeslag (eldre Sikt: petit mal)
    3. Myokloniske anfall
    4. Tonisk-kloniske anfall
    5. Tonisk-kloniske anfall (eldre begrep: grand mal)
    6. Atoniske anfall
    7. Uklassifiserte epileptiske anfall: når det gjelder deres opprinnelse i hjernen, kan anfall beskrives som enten partielle (fokale) eller generaliserte. Partielle anfall involverer bare en lokalisert del av hjernen, mens generaliserte anfall involverer hele begge halvkule. Begrepet sekundær generalisering kan brukes til å beskrive et partielt anfall som senere sprer seg til hele cortex og blir generalisert. Mens de fleste anfall kan deles pent inn i delvis og generalisert, finnes det noen som ikke passer. For eksempel: anfallet kan generaliseres bare innenfor en halvkule. Alternativt kan det være mange fokuspunkter (multifokale anfall) som er fordelt i et symmetrisk eller asymmetrisk mønster.
    • typiske absensanfall
    • Atypiske absensanfall
    • Partielle Anfall: Partielle anfall kan videre deles inn i både enkle og komplekse anfall. Dette refererer til effekten av et slikt anfall på bevisstheten; enkle anfall forårsaker ingen avbrudd i bevisstheten (selv om de kan forårsake sensoriske forvrengninger eller andre følelser), mens komplekse anfall avbryter bevisstheten i varierende grad. Dette betyr ikke nødvendigvis at personen opplever denne typen anfall vil falle bevisstløs (som besvimelse).for eksempel kan et komplekst partielt anfall innebære ubevisst gjentakelse av enkle handlinger, bevegelser eller verbale uttrykk, eller bare et tomt blikk og tilsynelatende ubevissthet om forekomsten av anfallet, etterfulgt av ikke noe minne om anfallet. Andre pasienter kan rapportere en følelse av tunnelsyn eller dissosiasjon, noe som representerer en reduksjon av bevissthet uten fullt bevissthetstap. Fortsatt andre pasienter kan utføre kompliserte handlinger, for eksempel reise eller shopping, mens de er midt i et komplekst partielt anfall.

      effektene av partielle anfall kan være ganske avhengig av hjernens område der de er aktive. For eksempel kan et partielt anfall i områder som er involvert i oppfatning forårsake en bestemt sensorisk opplevelse (for eksempel oppfatningen av en duft, musikk eller lysglimt), mens når det er sentrert i motorcortexen, kan et partielt anfall forårsake bevegelse i bestemte grupper av muskler. Denne typen anfall kan også produsere spesielle tanker eller interne visuelle bilder eller til og med erfaringer som kan være forskjellige, men ikke lett beskrevet. Beslag sentrert på temporal lobes er kjent for å produsere mystiske eller ekstatiske opplevelser hos noen mennesker. Disse kan føre til feildiagnostisering av psykose eller til og med schizofreni, hvis andre symptomer på anfall blir ignorert og andre tester ikke utføres. Dessverre for de med epilepsi, kan antipsykotiske medisiner foreskrevet uten antikonvulsiva midler i dette tilfellet faktisk senke anfallstærskelen ytterligere og forverre symptomene.

      når effektene av et partielt anfall vises som et advarselsskilt før et større anfall, er de kjent som en aura: det er ofte tilfelle at et delvis anfall vil spre seg til andre deler av hjernen og til slutt bli generalisert, noe som resulterer i tonisk-klonisk kramper. Den subjektive opplevelsen av en aura, som andre partielle anfall, vil ha en tendens til å reflektere funksjonen til den berørte delen av hjernen.

      • Generaliserte Anfall:
      • Primært generaliserte anfall kan deles inn i en rekke kategorier, avhengig av deres atferdseffekter:
      • Fraværsbeslag innebærer et avbrudd i bevisstheten der personen som opplever anfallet ser ut til å bli ledig og ikke reagerer i en kort periode (vanligvis opptil 30 sekunder). Svak muskeltrekk kan forekomme.
      • Myoklone anfall involverer en ekstremt kort (<0,1 sekund) muskelkontraksjon og kan resultere i rykkete bevegelser av muskler eller muskelgrupper.
      • Kloniske anfall er myoklonuser som regelmessig gjentas med en hastighet vanligvis på 2-3 per sekund.
      • Tonisk-kloniske anfall innebærer en innledende sammentrekning av musklene (tonisk fase) som kan innebære tungebiting, urininkontinens og fravær av pust. Dette følges av rytmiske muskelkontraksjoner (klonisk fase). Denne typen anfall er vanligvis hva er referert til når begrepet ‘epileptisk anfall’ brukes på folkemunne.
      • atoniske anfall innebærer tap av muskeltonen, noe som får personen til å falle til bakken. Disse kalles noen ganger ‘drop angrep’, men bør skilles fra lignende ser angrep som kan oppstå i narkolepsi eller katapleksi.
      • Kontinuerlige Anfall: Status epilepticus refererer til kontinuerlig anfallsaktivitet uten bedring mellom påfølgende anfall. Når anfallene er konvulsive, er det en livstruende tilstand, og akuttmedisinsk hjelp bør kalles umiddelbart hvis dette mistenkes. Et tonisk-klonisk anfall som varer lenger enn 5 minutter (eller to minutter lenger enn en gitt persons vanlige anfall) anses vanligvis som grunnlag for å ringe nødtjenestene.

      Epilepsia partialis continua Er en sjelden type fokalmotorisk anfall (hender og ansikt) som gjentas med noen få sekunder eller minutter i lengre perioder (dager eller år). Det skyldes vanligvis slag hos voksne og fokale kortikale inflammatoriske prosesser hos barn (Rasmussens encefalitt), muligens forårsaket av kroniske virusinfeksjoner eller autoimmune prosesser 6, 7, 8, 9, 10.

      Klassifisering 11:

      • I Henhold Til Kjemisk Klassifisering:
      1. Barbiturat: Fenobarbiton, Mefhobarbiton
      2. Hydantoiner: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
      3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
      4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
      5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
      6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
      7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

      According to Mode of Action:

      (i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

      (ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepiner, Vigabatrin, Tiagabin.

      (iii) Legemidler med flere virkningsmekanismer: Natriumvalproat, Gabapentin, Felbamat, Topiramat.

      (iv) Legemidler med ukjent virkningsmekanisme: Levetiracetam.

      Virkningsmekanisme: Virkningsmekanismen Til Antiepileptika (AEDs) er ennå ikke fullstendig forstått, men disse vil bidra til å kontrollere symptomene, dvs. undertrykke anfallene. Det antas at AEDs handle på ulike molekylære mål å selektivt endre excitability av nevroner slik at anfall relatert avfyring kan blokkeres uten å forstyrre ikke-epileptisk aktivitet som sub serverer normalt signal mellom neurons.At de cellulære nivåene, tre grunnleggende mekanismer er anerkjent, modulering av spenningsavhengige ionekanaler (Na+, Ca2+, K+), forbedring AV GABA-mediert hemmende nevrotransmisjon og demping av eksitatorisk overføring. Ionekanalaktivitet er viktig for signalering. Innstrømning og utstrømning av ioner styres av differensial permeabilitet og gating av ionkanalene. Na + og Ca2+kanaler er viktig for formidling eksitasjon mens åpningen Av K+ og Cl – kanal kan fremme hemming 12, 13, 14, 15.

      Mål For Virkningen Av Antiepileptika: Spenningsavhengige ionekanaler er molekylære mål for en rekke kjemisk forskjellige antikonvulsive stoffer. Disse ionekanalene inkluderer Natrium -, Kalsium-og Kaliumkanaler.

      • Ionekanaler:
        • Na + kanaler: Strømmen av kationer over overflaten og interne cellemembraner styres gjennom spenningsstyrte ionekanaler. Den nevrale na + – kanalen har en multi-subenhetsstruktur som danner En Na + selektiv, spenningsstyrt pore gjennom plasmamembranen. Proteinstrukturen gjennomgår konformasjonsendringer som respons på endringer i membranpotensialet, og regulerer konduktans gjennom den indre poren. Α-underenhet er den viktigste strukturelle komponenten I nevronal Na + – kanalen. I pattedyrhjernen assosierer α-underenheten med to hjelpeenheter β1 og β2. Β-underenhetene er ikke påkrevd for Grunnleggende Na + kanalaktivitet. Ved normale membranpotensialer eksisterer De Fleste na + – kanaler i en lukket hvilestatus. Ved depolarisering aktiverer kanalen, noe som letter ionfluxen. Deretter går na+ – kanalen inn i en inaktivert tilstand, hvorfra Den ikke lett aktiveres igjen. Repolarisering av nevronmembranen konverterer raskt kanalen tilbake til en varig tilstand, hvorfra den kan reagere på etterfølgende depolariseringer 16, 17.
      • Ca2 + kanaler: Spenningsavhengige ionekanaler er analoge Na + kanaler. Α-underenheten Til Ca2 + – kanalen er homologen til α1 – underenheten Til Na+ – kanalen. Den danner Ca2 + følsom kanal pore og gir spenning avhengighet. Ifølge membran potensielle Ca2 + kanaler er kategorisert i lav eller høy terskel. Den lave terskel T-Type Ca2 + kanal uttrykkes hovedsakelig i thalamocortical relay nevroner, og antas i generering av rytmisk 3-Hz spike-og-bølge utladning som er karakteristisk for generalisert fravær anfall.Høyterskel Ca2 + kanaler klassifiseres etter deres farmakologiske egenskaper I L-, N-, P-, Q-og R-typer disse kanalene distribueres gjennom nervesystemet på dendriter, cellekropper og nerveterminaler. Spesielt n-, P-og Q-type kanalene har vært involvert i kontrollen av nevrotransmitterfrigivelse ved synaps. Mange AEDs opptrer ved å blokkere spenningsfølsom Ca2 + kanal for å bidra Med antiepileptika 18.
      • K + kanaler: K + – kanaler er tetrameriske av natur av store proteinkomplekser, og deres monomerer er strukturelt og genetisk relatert til Na+ – og Ca+ – kanalen gjennom henholdsvis α og α1. K + kanaler involvert i eksitasjonen. De er ansvarlige For repolarisering Av plasmamembranen Til Na + – kanalen. Direkte aktivering av spenningsavhengige k + kanaler hyperpolariserer nevronmembranen og begrenser aksjonspotensial avfyring. Følgelig Har K + kanalaktivatorer antikonvulsive effekter i noen eksperimentelle anfallsmodeller, Mens K + kanalblokkere utfeller anfall. Potensiering av spenningsfølsomme k + kanalstrømmer kan vise seg å være et viktig mål for fremtidig aed-utvikling 19.
      • γ-Aminosmørsyre-mediert hemming: GABA er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i pattedyrs CNS. Forringelse AV GABA-funksjonen er allment anerkjent for å provosere anfall, mens tilrettelegging har en antikonvulsiv effekt. GABA syntetiseres I Gabaergiske nevroner, ved virkningen av enzymet glutaminsyre dekarboksylase. GABA spiller en viktig rolle i å kontrollere glutamatmediert eksitatorisk aktivitet i cortex, samt eksitatorisk utgang fra cortex. DET er to undertyper AV GABA-reseptorer, betegnet GABAA OG GABAB og den nylig karakteriserte GABAC. GABAA-reseptorerligger hovedsakelig på postsynaptiske membraner og er involvert i rask nevrotransmisjon. Dettilhører den ligandstyrte ionkanal superfamilien og reagerer PÅ GABA-binding ved å øke Cl-konduktansen, noe som resulterer i nevronal hyperpolarisering. GABAB-reseptorer Er G-proteinbundne, aktivering som fører til en økning I k+ konduktans.

      GABAA-reseptoren er en del av den senderstyrte kanalen som består av fem membranspennende underenheter som danner porene gjennom hvilke kloridioner kommer inn i det postsynaptiske nevronet etter GABAA-reseptor okkupasjon. Hver av de fem underenhetene består i sin tur av fire forskjellige transmembranespanning domener. Avhandlingsunderenheter, som danner ionoforen, har blitt utpekt som α, β, -γ, δ og hver av dem; med unntak av δ, har flere isoforms, det er seks en underenhetene (al-α6), fire β underenhetene ((β1~β4), tre y underenhetene (γ1-γ3), en enkelt δ subunit, samt to ρ sub-enheter (pl-ρ2), med sistnevnte ser ut til å være lokalisert i netthinnen.

      GABA transporter plassert på presynaptiske nerveender og glialceller avslutter DEN synaptiske virkningen AV GABA. Fire GABA-transportørproteiner (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) er identifisert. GABA transporter aktivitet krever transmembrane Na+ og Cl – gradienter FOR GABA transport 20, 21.Glutamatmediert Reseptor: Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i pattedyrhjernen. Fokal injeksjon av glutamat induserer anfall hos dyr, og overaktivering av glutamaterg overføring eller unormale glutamatreseptoregenskaper er observert i visse eksperimentelle anfallsmodeller og humane epilepsisyndrom.Glutamat utøver sine farmakologiske effekter på flere reseptorer. Glial glutamatopptak er av største betydning, Glialceller konverterer glutamat til glutamin ved » virkningen av enzymet glutaminsyntetase. Glutamin overføres deretter til glutamaterge nevroner, og fullfører syklusen.

    som GABA-reseptorer består ionotrope glutamatreseptorer av forskjellige kombinasjoner av underenheter som danner tetrameriske og pentamere arrayer. De er klassifisert i tre spesifikke undertyper, α-amino-3-hydroksy-5-metyl-iso-xazol-4-propionsyre (AMPA), kainat og N-metyl-d-aspartat (NMDA), som danner ligandstyrte ionekanaler, permeable Til Na+ og Avhengig av subtype Og subenhetssammensetning, Ca2+-ioner.NMDA-reseptoren utmerker seg videre ved å ha glycin som en koagonist. AMPA-og kainatundertyper av glutamatreseptoren er involvert i rask eksitatorisk nevrotransmisjon, MENS NMDA-reseptoren, hvilende ved hvilemembranpotensial, rekrutteres i perioder med langvarig depolarisering 22, 23.Modulering av ionekanaler Med Antiepileptika 24, 25:

    • Fenytoin: Fenytoin (PHT) ble syntetisert som en barbituratanalog, men hylle på grunn av dårlig beroligende egenskap. Det har blitt førstelinjebehandling for partielle og generaliserte tonisk-kloniske anfall. PHT utøver sin antikonvulsive effekt primært ved en handling på spenningsavhengige Na + – kanaler. PHT hemmer høyfrekvent repeterende avfyring på en spenningsavhengig måte, med begrensning av avfyring økt etter depolarisering og fjernet ved hyperpolarisering. Dette oppnås forlenge den inaktiverte tilstand av spenningsfølsom nevron Na + kanal som styrer den refraktære periode av nevronet. Som et resultat hemmes høyfrekvente utladninger med liten effekt på normale lavfrekvente utladninger som gjør At Na + – kanaler kan gjenopprette selv når inaktivering er forlenget. PHT har også blitt rapportert å blokkere høyspenningsaktiverte Ca2 + – kanaler for å dempe glutamatfrigivelse og paradoksalt nok redusere k+ – strømmen.

    

    • Karbamazepin: Karbamazepin( CBZ) er mye brukt i behandlingen av partielle og generaliserte tonisk-kloniske anfall og kjemisk relatert til trisykliske antidepressiva. CBZ endrer maksimal elektrosjokk beslag samt hever terskelen TIL PTZ og elektro sjokk kramper. Selv om handlingen På Na + kanaler (forlengelse av inaktivert tilstand) har den større bindingshastighetskonstant. Hemming av glutamaterg neurotransmisjon har også vært involvert i MEKANISMEN FOR CBZ-virkning. Det hemmer økningen i intracellulær Fri Ca2 + indusert AV NMDA og glycin i cerebrale granulatceller fra rotter og blokkerer veratrin-indusert frigjøring av endogent glutamat.

    

    • Lamotrigin: Lamotrigin( LTG) er et nytt AEDs, det er et derivat AV LTG er derivat av fenyltriazin fra gruppen av folsyreantagonister. HOVEDVIRKNINGEN AV LTG er blokkering av natriumkanaler. LTG virker pre-og-postsynaptisk. Presynaptisk hemmer det frigivelsen av nevrotransmittere, blant annet de eksitatoriske aminosyrene Glu og Aspartat. Postsynaptically, det reduserer excitability av nevroner som andre antikonvulsive natriumkanalblokkere. BORTSETT fra å hemme natriumkonduktansen KAN LTG redusere høyspentaktiverte kalsiumstrømmer. LTG er et Bredspektret Antiepileptisk middel. I utgangspunktet funnet nyttig som add på terapi i ildfaste tilfeller av partielle anfall og GTCS, har det nå vist seg effektiv monoterapi også.

    

    • Oxcarbazine: Keto-substitusjoner ved 10 og 11 posisjoner av dibenzazepin-kjernen påvirker ikke den terapeutiske profilen av legemidlet sammenlignet med CBZ, men resulterer i endret biotransformasjon og bedre toleranse. SOM CBZ og PHT hemmer OXC spenningsavhengige raske natriumkanaler. Spesielt gir den frekvensavhengige effekten stoffet spesiell betydning i anfall. Videre, i motsetning TIL CBZ; OXC har også gunstige påvirkninger på kaliumkanaler, kalsiumkanaler.

    

    • Etosuksimid: Etosuksimid (ESM) har blitt brukt ved behandling av generaliserte absensanfall. DEN mest fremtredende virkningen AV ESM er antagonisme av PTZ-induserte kloniske anfall ved doser som ikke gir noen annen diskrenbar virkning. Den primære virkningen ser ut til å utøves på thalamocortical system som er involvert i generering av absensanfall. EKG i fravær anfall viser egenskaper bilateralt synchrhonous 3hz pigg og bølge rytme generert av svingning av impulser mellom thalamus og neocortex gjennom etterklang synaptiske forbindelser. Thalamiske nevroner utviser fremtredende ‘ t ‘ (forbigående) strøm som er lav terskel Ca2 + strøm (på grunn av innadgående strøm Av Ca2 + Gjennom T Type Ca2 + kanaler) som fungerer som pacemaker og forsterker repeterende pigger.

    

    • Zonasamid: Zonasamid (ZNS) er en benzisoksazol med en sulfonamid sidekjede. Hovedvirkningene AV ZNS er blokkering av natriumkanaler, reduksjon av spenningsavhengige t-type kalsiumstrømmer, Og Glu-indusert synaptisk eksitasjon reduseres. Den blokkerer også lavterskel T-Type Ca2 + – strømmer, som kan utgjøre anti-fraværseffekter. ZNS hemmer også karbonsyreanhydrase, selv om denne virkningen antas å være for svak til å bidra til sin antiepileptiske effekt.

    

    Potensering av y-aminosmørsyre med antiepileptika 26, 27, 28:

    • Fenobarbital: Fenobarbiton (pb) var den første effektive antiepileptika introdusert i 1912. PB er fortsatt vanlig foreskrevet over hele verden for epilepsi, selv om dens kognitive og atferdsmessige bivirkninger har begrenset bruken, spesielt i den utviklede verden. Virkningsmekanismen AV PB er på grunn av allosterisk aktivering AV GABAA reseptor fører til økning i varigheten Av Cl-kanalåpningen, uten å påvirke frekvensen av åpning eller kanal konduktans. Ytterligere mekanismer for barbituratvirkning er rapportert, inkludert blokkering av høyspenningsaktiverte Ca2 + – kanaler og en hemmende effekt PÅ ampa / kainat-subtypen av glutamat.

    

    • Benzodiazepiner: Mange Antall Bzder markedsføres for tiden i verden. De mest brukte AEDs er Diazepam, Lorazepam, Clobazam Og Clonazepam. Disse Antiepileptiske Bzdene har effekt ved partielle og idiopatiske generaliserte epilepsier og ved akutte epilepsier. Bzdene binder SEG med gabaas reseptorenhet, og binder seg med disse resultatene til aktivering av reseptoren, noe som fører til økt Frekvens Av Cl-kanalåpning uten å påvirke varighet eller kanalkonduktans.

    Bzdene kan ikke aktivere GABAA-reseptoren direkte i fravær AV GABA som i barbituratene. Styrking Av gabaergisk hemming i thalamus kan resultere i de-inaktivering Av t-Type Ca2+ kanaler, utløser en sterk lavterskel burst og øke utviklingen av thalamocortical rytmicity som er karakteristisk for fravær anfall.

    

    

    • Vigabatrin: Vigabatrin (Vgb) ble den første Av den nye generasjonen Av AEDs som ble lisensiert i Storbritannia. Det ble opprinnelig godkjent som tilleggsbehandling for partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Det er en inhibitor AV GABA-transaminase, enzymet som nedbryter GABA. Antikonvulsiv virkning kan skyldes økning i synaptisk GABA-konsentrasjon. Det undertrykker maksimal elektrosjokk og opptente anfall, og er effektivt hos mange pasienter med refraktær epilepsi, spesielt partielle anfall med eller uten generalisering.

    

    • Tiagabin: Tiagabin (tgb) er en ny AED, nylig lisensiert mye for tilleggsbehandling av partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. TGB hemmer GABA opptak i synaptosomale membraner, nevroner og glialceller. Den har en større affinitet (2,5 ganger) for glial enn for nevronopptak. TGB har en selektiv handling på GAT-1 GABA transporter, med liten eller ingen aktivitet PÅ GAT-2, GAT-3 eller BGT-1.TGB forsterker GABA-mediert nevronhemming ved å hemme GABA-transportøren GAT 1 som fjerner synaptisk frigjort GABA i nevroner og glialceller. Maksimal elektrosjokk og opptente anfall undertrykkes.

    

    Antiepileptika med flere virkningsmekanismer:

    • Natriumvalproat:Det er en forgrenet kjede alifatisk karboksylsyre med En Bredspektret Antikonvulsiv virkning. Det er mer potent i å blokkere PTZ anfall. Valproat ser ut til å virke ved flere mekanismer: (a) Fenytoinlignende frekvensavhengig forlengelse Av Na+ kanalinaktivering, (b) Svak demping av ca2+ – mediert T-strøm, (c) Økning av frigjøring av inhibitorer som SENDER GABA ved å hemme nedbrytning, samt sannsynligvis ved å øke syntesen fra glutaminsyre. Den nøyaktige mest det utøver antiepileptika effekter gjenstår å bli endelig bestemt. VPA kan også blokkere T-Type Ca2 + kanaler på en måte som ligner lo som rapporteres FOR ESM. En slik effekt ville forklare dens effekt mot generaliserte absensanfall. Reduksjonen Av T-Type Ca2 + – strømmer observert med VPA i rotte primære afferente nevroner er imidlertid beskjeden og krever relativt høye legemiddelkonsentrasjoner.

    

    • Gabapentin: Gabapentin (GBP) er en ny forbindelse, strukturelt relatert TIL GABA, som er effektiv i tilleggsbehandling av partielle anfall, med eller uten sekundær generalisering. Dette lipofile GABA-derivatet krysser til hjernen og forbedrer GABA-frigivelsen, men virker ikke som agonist ved GABAA-reseptor. Gabapentin anses å være et første ine-stoff for smerte på grunn av diabetisk nevropati, og postterapeutisk neuralgi har også en profylaktisk effekt i migrene. Tidlige forsøk på å identifisere VIRKNINGSMEKANISMEN til GBP foreslo en interaksjon med l-aminosyretransportsystemet, noe som resulterte i endringer i cytosoliske og ekstracellulære konsentrasjoner av flere aminosyrer, inkludert L-leucin, L-valin og l-fenylalanin.

    

    • Felbamat: Felbamat( FBM) er et dikromat som ble godkjent av food And Drug Administration for partielle anfall. FBM antas å være den første effektive AED med en direkte virkning PÅ NMDA subtype av glutamatreseptor. Det hemmer NMDA / glysin-stimulerte økninger i intracellulær Ca2+, reduserer innadgående strømmer fremkalt AV NMDA-applikasjon på strierte nevroner, og blokkerer NMDA-reseptormedierte eksitatoriske postsynaptiske potensialer.Betydelig bevis tyder PÅ AT FBM interagerer med stryknin-ufølsom glysin anerkjennelse stedet PÅ NMDA reseptor kompleks.FBM hemmer bindingen av høyaffinitets glysinantagonister på dette stedet, og dets antikonvulsive effekter i flere eksperimentelle modeller blokkeres av glycin og syntetiske glysinforbindelser.

    

    • Topiramat: Topiramat (Tpm) sulfamatderivatet er aktivt mot partielle anfall og generaliserte anfall hos mennesker. TPM ER et nyutviklet antikonvulsiv stoff godkjent for bruk siden 1998. Den er preget av en kompleks virkningsmekanisme. TPM har et bredt spekter av handling det modulerer spenningsaktiverte natriumkanaler og kation-tilstrømning gjennom AMPA – og KA-reseptorkanaler. Ytterligere virkningsmekanismer er potensiering AV GABAA-reseptormedierte strømmer og inhibering av karbonsyreanhydraseisoenzymer. TPM hemmer også karbonsyreanhydrase, selv om DENNE effekten, som ZNS, ikke antas å bidra til sin antiepileptiske virkning.

    

    Antiepileptika med Ukjente Virkningsmekanismer 28, 29, 30:Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) er nyutviklede Antiepileptika som er godkjent for klinisk bruk. LEV er en pyrolidin, s-enantiomer av etylanalogen piracetam, et mye brukt nootropisk middel hos eldre. Det har blitt rapportert at det synaptiske vesikelproteinet SV2A med en masse på ca. 90 kDa er DET spesifikke LEV-bindingsstedet. Dette antyder, sammen med den sterke korrelasjonen mellom bindingsaffiniteter AV LEV og LEV-derivater og deres anti-beslagspotenser, AT LEV virker ved å modulere den eksocytolske funksjonen TIL SV2A. DERMED forbedrer LEV muligens frigivelsen av hemmende nevrotransmitter. LEV har en presynaptisk virkningsmekanisme som er forskjellig fra DEN andre AED. LEV og LTG var i stand til å redusere både amplitude og varighet Av Pds, samt samtidig økning i intracellulær Ca2+ på en konsentrasjonsavhengig måte. VED høye konsentrasjoner, utover terapeutisk relevans, induserte LEV en liten reduksjon i toppamplituden og en forlengelse av forfallsfasen AV GABA-gated strømmer. Andre eksperimentelle arbeid indikerte at verken grunnleggende cellefunksjoner eller normale nevrotransmisjoner endres av dette stoffet 31.



KONKLUSJON: i henhold til definisjonen er epilepsier gruppen av lidelser. Det er et umiddelbart behov for å fullt ut forstå virkningsmekanismen av Hver AEDs individuelt for å forstå banen fysiologi av anfall og for bedre behandling av epilepsier. Fra den tilgjengelige dokumentasjonen basert på vurderte data kan man konkludere MED AT GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB og ZNS ble funnet å være egnet for tilleggsbehandling av refraktære partielle anfall. HOS voksne KAN GBP, LEV, LTG, OXC og TPM også brukes til behandling av ildfaste partielle anfall hos barn.virkningsmekanismen til antikonvulsive legemidler på postsynaptisk GABA-reseptor Er Barbiturater, Benzodiazepiner, Vigabatrin, Natriumvalproat, Gabapentin, Tiagabin, Eller ved å hemme virkningen på spenningssensitive ionekanaler Er Fenytoin, Karbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Zonisamid, Eller ved å hemme Kalsiumstrømmen Av typen T Er Etosuksimid, Trimetadion og Natriumvalproat. Fremtiden for behandling av epilepsiene er sentrert på virkningsmekanismen til de enkelte legemidlene og på pasienten.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., Antikonvulsiv aktivitet AV GABA opptakshemmere og deres prodrugs etter sentral eller systemisk administrasjon. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonister som antiepileptiske midler. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.Meldrum B. S., Gabaergisk Mekanisme i patogenesen og behandling av epilepsi. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,Rogawski Ma, Porter Rj, Antiepileptika: farmakologiske mekanismer og klinisk effekt med hensyn til lovende utviklingsstadiumforbindelser. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.Holland K. D., McKeon A. C., Canney Dj, Covey D. F., Ferrendelli J. A., Relative antikonvulsive effekter AV GABA-mimetiske og Gaba-modulerende midler. Epilepsi 1992, 33, 981-986.
3. Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., farmakologien CI-966, en potent GABA opptakshemmer, in vivo og i forsøksdyr. Narkotika Dev Re 1990, 21, 195-215.,
4. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen k. E et al., Karakterisering Av Tiagabin, en ny potent OG selektiv GABA opptakshemmer. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
5. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., Antikonvulsiv virkning av eksitatoriske aminoantagonister. Vitenskap 1982, 216, 899-901.
6. Leander Jd, Rathbun RC, Zimmerman Dm, Antikonvulsive effekter av fencyklidinlignende stoffer: forhold t N-metyl-D-asparaginsyreantagonisme. Brain Res 1988, 454, 368-372.Meldrum B., Eksitatoriske aminosyrer i epilepsi og potensielle nye terapier. Epilepsi Res 1992, 12, 189-196.
7. Rogawski M. NMDA-reseptoren, NMDA-antagonister og epilepsibehandling. Narkotika 1992 44, 279-292.
8. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, en randomisert. Placebokontrollert Studie Av Topiramat ved primære generaliserte tonisk-kloniske anfall. Topiramat YTC Studiegruppe. Nevrologi, 1999, 51, 1162-1165.
9. Barchi, L., Ionekanaler mutasjoner som påvirker muskel og hjerne. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
10. Catterall, W. Acellulær og molekylærbiologi av spenningsstyrte natriumkanaler. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
11. Porter, Rj, & Rogawski, Ma, Nye antiepileptika: fra serendipitet til rasjonell oppdagelse. Epilepsi 1992, 33 (1). S1-S6.
12. Dolphin, A. C., Spenningsavhengige kalsiumkanaler og deres modulering av nevrotransmitter og G-proteiner. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
13. Yamaguchi, S., & Rogawski, Ma, Effekter av antikonvulsive stoffer på 4-aminopyridin-induserte anfall hos mus. Epilepsi Res 1992, 11, 9-16.Loscher, W. Valproat: en revurdering av dets farmakodynamiske egenskaper og virkningsmekanismer. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
14. Rabow, L. E., Russek, Sj, & Farb, D. H., fra ionstrømmer til genomisk analyse: nylige fremskritt INNEN GABAA-reseptorforskning. Synapse 1995, 21, 189-274.Meldrum, Bs, Glutamat som nevrotransmitter i hjernen: gjennomgang av fysiologi og patologi. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015s.
15. Brodie, M, J., & Dichter, Ma, Antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
16. Rho, Jm, & Sankar, R., det farmakologiske grunnlaget for antiepileptisk legemiddelvirkning, Epilepsi 1999, 40, 1471-1483.Tripathi K. D., Essentials Of Medical Pharmacology, jaypee brother ‘ s medical publishers (P) Ltd. 6. utgave, 406-409.
17. Schauf, C. L. Zonisamid øker, langsom natriuminaktivering I MyxicoJa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
18. Davies, Ja, Virkningsmekanismer av antiepileptika. Beslag 1995, 4,267-272.
19. Dichter, M. A., & En Brodie, M. J., Nye antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
20. Studie, R. E, & Barker, Jl, Diazepam og (-)-pentobarbital: svingningsanalyse avslører forskjellige mekanismer for potensiering av y-aminosmørsyre-responser i kultiverte sentrale nevroner. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78, 7180-7184.
21. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
22. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
23. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
24. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G.,& Calabresi, P. Elektrofysiologiske handlinger av felbamat på rotte striatale nevroner. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.

Sr Nr: 3

Side Nr: 225-236

Størrelse: 506kb

Last ned: 1458

Sitert Av: 10

Språk: engelsk

Lisens: Ijpsr

Forfattere: Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur og dhansay dewangan

forfattere adresse: shri Shankaracharya institute of pharmaceutical science, Junwani, bhilai (cg), india

E-POST:

Mottatt: 18 oktober, 2010

revidert: 21. November 2010

Akseptert: 14. januar 2011

DOI: http://dx.doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.2(2).225-36

Publisert: 1. februar-2011

Last ned