Det Merkelige Tilfellet Av Premarin

Frem Til 1986 Var Premarin ikke så stor. Isolert fra gravide hopper ble den komplekse blandingen som nå er kjent for å inneholde mer enn 50 østrogener, introdusert i 1942 Av Wyeth Ayerst (nå en divisjon Av Amerikanske Hjemmeprodukter, basert i Philadelphia) som behandling for hetetokter og andre symptomer på overgangsalder. Det var et vellykket produkt for produsenten, men de beste dagene var ennå ikke kommet.I 1986 annonserte FDA At Premarin og andre korttidsvirkende østrogener var effektive for å bekjempe bentapet forbundet med osteoporose. Plutselig var et stoff som kvinner tok på kort sikt, behandling av valg for et langsiktig, kronisk problem.“det var ikke et stort marked for noen å gjøre noe med før Premarin ble gitt osteoporoseindikasjonen” » sier Kenneth Phelps, visepresident for kliniske operasjoner Hos Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed hadde en generisk versjon Av Premarin, bare kjent som konjugerte østrogener USP, som det håpet å utnytte i denne nyvunne nisje. «Markedet brast åpen, Og Premarin beslaglagt dagen “ bokstavelig talt bør hver postmenopausal kvinne ta Premarin for resten av livet, » Sier Phelps.den nye indikasjonen lovet et svimlende marked, men det berørte også en vitenskapelig debatt. PLUTSELIG BLE FDA møtt med et heksebryggprodukt som hadde blitt demonstrert trygt og effektivt for kortvarig bruk, men ellers var dårlig forstått. Innledende testing viste At Premarin tabletter fulgte et biotilgjengelighetsmønster med langsom frisetting, mens de eksisterende generikkene var umiddelbar frisetting. «De sa,» whoops, vi kan ikke ha det fordi det kan være mye ’ » sier Phelps” “Vi hadde sertifisert at generikkene var utskiftbare Med Premarin, men da vi så på det fra vitenskapens synspunkt, var Det ikke tilfelle,” sier Janet Woodcock, direktør FOR FDAS Senter for Narkotikaevaluering og Forskning (CDER).

byrået satte umiddelbart på å bestemme biotilgjengeligheten Av Premarin og dets farmasøytiske egenskaper. Resultatene førte til en lang kamp mellom medlemmer av den generiske industrien, Wyeth Ayerst, OG FDA. Kvinners advokatgrupper kom også inn på handlingen, fordi kampens utfall ville bestemme fremtidige alternativer til et stoff hvis salg til Amerikanske kvinner oversteg 1,5 milliarder dollar i 1999.

en annen standard
Da Premarin ble introdusert i 1942, krevde føderal lov Wyeth Ayerst å bevise bare sin sikkerhet, ikke dens effekt. MEN SOM svar på 1962-endringene I Food, Drug and Cosmetic Act, UNDERSØKTE FDA eksisterende produkter. I 1972 publiserte byrået En Føderal Registermelding som annonserte At Premarin og andre østrogenprodukter hadde vært effektive i behandlingen av menopausale symptomer. Byrået bestemte også at to østrogener-østronsulfat og equilinsulfat-var primært ansvarlige for Premarins aktivitet, og det lagde grunnlaget for Forkortede Nye Narkotikaprogrammer (ANDA) innleveringer av generiske versjoner.

men granskningen av 1980-tallet malte et annet bilde. Det umiddelbare funnet var en forskjell i biotilgjengelighet Mellom Premarin og dets generiske versjoner, men blandingens kompleksitet—Premarin kan inneholde 50 eller flere østrogener med noe biologisk aktivitet—tviler snart på om de generiske versjonene av legemidlet var sanne farmasøytiske ekvivalenter.FDA gjennomførte detaljerte analyser av blod – og urinkonsentrasjonene av østrogener hos kvinner som tok Premarin og konkluderte til slutt med at de syntetiske generikkene som da var på markedet, ikke lenger kunne betraktes som generikk.I 1991 droppet FDA bomben og trakk godkjenning Av Alle ANDAs for generiske østrogener, og forlot Premarin igjen alene på markedet. Det forlot selskaper som Barr Laboratories og Duramed, som hadde produsert generikk av stoffet, ute i kulde. I 1992 utgav US Pharmacopeia en monografi som fastslår at tre ekstra østrogener må inkluderes i en hvilken som helst generisk versjon.lokket av En andel Av Premarins store marked drev Duramed Og Barr til å prøve igjen, og begge selskapene sendte inn nye ANDAs i henholdsvis 1994 og 1995. “ det skulle være en vanskelig prestasjon å få et produkt som ville være bioekvivalent Til Premarin. Det var kostbart og høyrisiko, Og Barr og Duramed var de eneste to stridende som var interessert i å gi det et skudd,” sier Durameds Phelps.DEN gode nyheten var AT ANDA bare krevde demonstrasjon av bioekvivalens og tilstrekkelige produksjonskontroller, og ingen ytterligere bevis på effekt.

den dårlige nyheten var at flere veisperringer lå foran. I 1995 hadde Barr Laboratories utviklet et syntetisk som inkluderte østronsulfat og equilinsulfat og sendte INN EN ANDA i juli samme år. Men I November 1994 sendte Wyeth Ayerst—som hadde gjennomført sin egen forskning på Komponentene I Premarin—en borgers petisjon MED FDA, og hevdet at DEN hadde funnet en annen kritisk komponent Av Premarin: delta-8,9-dehydroestronsulfat (DHES). Selskapet hadde jobbet med prosjektet selv før FDA ba det om å karakterisere Premarins ingredienser tidlig på 1990-tallet, sier Mike Dey, president FOR ESI Lederle (St. Davids, PA), en divisjon Av Wyeth Ayerst, hvis morselskap Er American Home Products.“Vi var bekymret for at byrået ville bruke en annen standard for konjugerte østrogener enn de som kreves for andre generikk, på grunn av produktets kompleksitet . . . at de ville se på å løse dette ved å senke standardene i motsetning til å jobbe gjennom de vanskelige vitenskapelige spørsmålene for å sikre at standardene var konsistente på tvers av alle produkter,” sier Dey. Osteoporose er et spesielt problem fordi det er en såkalt stille sykdom som ikke avslører seg selv til begynnelsen av bein svakhet. «Fordi det er stille, er kvinner uvitende om terapien ikke virker til deres beinbrudd. Hvis byrået skulle slappe av sine standarder, kunne kvinner ikke lenger være sikre på at de fikk effekten som trengs for å beskytte dem mot osteoporose,” sier Ley.

selskapet hadde samlet prekliniske bevis og gjennomført to kliniske studier som viste AT DHES hadde en unik klinisk profil. FDA tok den nye informasjonen under vurdering, og i juli 1995 erklærte byråets Fruktbarhet og Maternal Health Drugs Advisory Committee at ingen hadde vist om østronsulfat og equilinsulfat var tilstrekkelig til å ta hensyn Til Premarin ‘ s aktivitet. Byrået tok da en uvanlig holdning ved å bestemme seg for å legge byrden på generikkprodusenter for å bevise at deres produkter var farmasøytisk ekvivalent Med Premarin.I 1997 endret FDA sin posisjon og sa at bare et naturlig produkt vil gjøre, » sier Bruce L. Downey, styreformann Og ADMINISTRERENDE DIREKTØR I Barr Laboratories.

denne posisjonen ble skissert I et notat I Mai 1997. LIKEVEL KOM FDA ikke lett til den beslutningen. En filosofisk debatt raste i organisasjonen, Ifølge Roger L. Williams, som var direktør for Office Of Generic Drugs tidlig på 1990-tallet og senere en nestleder FOR CDER fra 1994 til i år, da han ble UTNEVNT TIL ADMINISTRERENDE DIREKTØR og konserndirektør FOR US Pharmacopeia.

» konkluderte med at . . . byrden faller på generisk for å demonstrere farmasøytisk ekvivalens,” sier Williams. «Jeg vil hevde at pioneren alltid har bevisbyrden, at det som er der inne, er det som skaper sikkerhet og effekt. En del av problemet var At Premarin ble godkjent på et tidspunkt da (regjeringen) bare krevde bevis på sikkerhet, ikke effekt. NÅR FDA oppgraderte Premarins effektstatus i 1971, konkluderte byrået at to primære ingredienser skapte effekten.»

Williams kunne ikke overtale sine kolleger. «Så i noen henseender er byrden på den generiske produsenten hvis de ønsker å forlate ting (av en generisk), men vi vil ikke redusere det til absurditet og kreve sporforurensninger,» sier Woodcock. “Men . . . det er et problem med ren styrke, fordi du kan ha små mengder 10 eller 20 østrogener, og du må legge dem opp for å ha samme østrogen styrke som innovatørproduktet ditt.»

en høy ordre for generiske produsenter? Woodcock innrømmer at det er. «Vi sa i notatet at vi trodde det var mer sannsynlig at et naturlig avledet østrogenprodukt kunne bli funnet å være farmasøytisk ekvivalent Med Premarin—det er vanskelig å forestille seg en syntetisk,” sier hun.

Smi fremover
at uttalelsen effektivt endte generisk rykke, i hvert fall for øyeblikket. I Mars i år utgav FDA et utkast til veiledningsdokument for kjemisk analyse Av Premarin, noe som kunne gnist en annen runde generikk (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Likevel mener Williams at utsiktene for En Premarin generisk er dyster. “Det er mange produkter tilgjengelig for å behandle vasomotoriske symptomer på overgangsalder. . . . Jeg tror folk prøver å utvikle naturprodukt generikk , men det vil være vanskelig.»

Duramed bestemte seg for å presse på, sende INN EN ANDA for sitt produkt—kalt Cenestin—som til Slutt ble godkjent I Mars 1999 for behandling av hetetokter. Det har ikke status som en generisk, men som demper sine prospekter. Likevel Er Phelps optimistisk. Cenestin er basert på et leveringssystem med kontrollert frigivelse som han mener er bedre enn Biotilgjengelighetsegenskapene Til Premarin og kan redusere bivirkninger som brystsmerter. «Kanskje Med Cenestins gunstigere blodnivåprofil, kan kvinner finne bedre toleranse for stoffet vårt”» sier han og bemerker at kvinner ofte slutter å ta Premarin på grunn av bivirkninger som ømhet i brystet, blødning eller bekymring for å utvikle brystkreft.

Ikke overraskende Er Downey irritert på utfallet. «Jeg kan ikke tenke på noe annet tilfelle der standardene ble endret på denne måten, og dette skjedde to ganger. Jeg tror At Amerikanske Hjemmeprodukter har betalt en ekstraordinær oppmerksomhet på den politiske arenaen og har bevæpnet seg med et ekstremt begavet juridisk og lobbyistisk talent. Det var en triumf av politikk over vitenskap,” sier han. Likevel Fortsetter Barr forskning på syntetisk i håp OM AT FDA vil endre sin posisjon, så vel som på alternative naturlige kilder som kan ha en bedre sjanse til å bli betraktet som en generisk.

Durameds Phelps er mer sanguine. “SOM aksjeeier føler DU AT FDA trakk teppet ut fra under oss. Er det rettferdig? Det er en følelse av at du investerte basert på regjeringens beste råd, og da mistet du på grunn av prosessen. Men som forsker lærer du noe hver dag . . . å fikse standarder er umulig. Den beste forståelsen holder til du lærer noe nytt. Fra et vitenskapelig synspunkt tok Wyeth Ayerst fordel av det, ” sier han.

Woodcock er sympatisk, men fast. «Jeg vet at det er litt bitterhet fordi samfunnet gikk sammen i lang tid fra en eksisterende monografi . I mellomtiden hadde vitenskapen endret seg ganske mye, og vår kunnskap om østrogener og reseptorer økte. . . . Det var ikke rettferdig for de som hadde utviklet et nytt produkt basert på monografien,” innrømmer hun.

Erfaringer
som med alle fasetter av narkotikaoppdagelse, marsjerer vitenskapen videre. Og selv om kontroversen Over Premarin har vært smertefull for både industrien og FDA, kan den ennå bære frukt.Østrogener har applikasjoner langt utover å lindre symptomene på overgangsalder og osteoporose-studier tyder på beskyttende effekter mot kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom og andre forhold. Og en mer innviklet forståelse av østrogener kan bistå i kampen mot østrogen-responsive former for brystkreft.I 1995 oppdaget forskere en andre østrogenreseptor hos rotter, ER-b. dens fysiologiske rolle er ikke funnet, ifølge Dey, men den ligger vanligvis i forskjellige vev enn ER-a.“noen forskere mener at de kan modulere effekten av den ene over den andre, mens andre mener at de er forskjellige reseptorer som fungerer uavhengig . . . hvis vi kan etablere selektivitet for beta-reseptoren, kan vi sammenligne hvilke gener som er slått på i forhold til alfa-reseptoren. Mange av Komponentene I Premarin har forskjellige bindingsaffiniteter til de to reseptorene,” sier Dey.

som tyder på at alle hånd-vred over En Premarin generisk ikke kan ha vært helt forgjeves. Innsatsen for å tømme ut forbindelser og forstå de biologiske aktivitetene til myriade komponenter av heksebryggingen kan betale store utbytte da betydningen av de to reseptorene i sykdom blir stadig tydeligere. «Hvis vi kan finne et molekyl eller molekyler som er selektive for alfa eller beta, og kan forbedre effekten og minimere bivirkningene, ville det være et veldig spennende utfall av alt dette,» sier Dey.

andre osteoporosemedisinske terapier
Selv om den hevdvunne behandlingen for å forebygge og lindre postmenopausal osteoporose er østrogenutskiftningsterapi, har spørsmål om hormonvirkningene på andre kroppssystemer ført til utvikling av andre legemidler. Blant disse er selektive østrogenreseptormodulatorer (Serm), hvorav en, raloksifen, nylig blitt godkjent AV FDA for forebygging av osteoporose. I 1995 ble alendronat, en bisfosfonatforbindelse, den første ikke-hormonelle reseptbelagte medisinen som brukes til å behandle osteoporose hos postmenopausale kvinner. Ved å bidra til å hemme beinbrudd, fører stoffet til en kumulativ økning i bein tetthet. I nyere kliniske studier reduserte risedronat, en annen bisfosfonatforbindelse, med opptil 58% risikoen for hoftefraktur hos kvinner med lav benmineraltetthet. Som deres viktigste bivirkning kan bisfosfonatforbindelser forårsake fordøyelsessykdommer.