Dyslipidemi: Nåværende Terapier og Retningslinjer for Behandling
Kardiovaskulær sykdom påvirker mer enn en tredjedel Av Amerikanske voksne og er den ledende årsaken til dødelighet i Usa og over hele verden.1 Bare 4,5% av de over 20 år oppfyller de ideelle nivåene av de syv beregningene av kardiovaskulær helse, inkludert kolesterolnivå.1 av modifiserbare risikofaktorer, inkludert røyking, hypertensjon, diabetes og fedme, har dyslipidemi vist seg å være den sterkest forbundet med hjerteinfarkt (MI).1,2 Tallrike epidemiologiske studier har vist at kardiovaskulær risiko øker betydelig ettersom ldlc (low-density lipoprotein cholesterol) øker.3,4 Kolesterolsenkende terapier antas å være primært ansvarlig for reduksjonen i dødsfall på Grunn av koronar hjertesykdom i Usa de siste tiårene, og DET er en klar sammenheng MELLOM LDL-C-senkende terapier og forbedrede globale utfall fra kardiovaskulær sykdom.5-8 behandlingen av dyslipidemi fortsetter å være hjørnesteinen i primær og sekundær forebygging av hjerte-og karsykdommer og er et hovedfokus for nyere og pågående studie.i denne artikkelen vil vi gå gjennom bevisene for livsstil og farmakologiske terapier for dyslipidemi og vil oppsummere og sammenligne dagens store samfunnsmessige retningslinjer for kolesterolsenkende terapier for primær og sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom, med særlig fokus på anbefalinger for passende pasientvalg FOR LDL-C-senkende terapier for primær forebygging.denne gjennomgangen er basert på Et litteratursøk utført I PubMed for artikler publisert mellom 1980 og 2016, ved bruk av kombinasjoner av følgende begreper: kolesterol, hyperlipidemi, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, aterosklerose, koronararteriesykdom, behandling. Referanser innenfor de oppnådde publikasjonene ble også gjennomgått.Livsstilsendringer Har vist seg å senke serumkolesterolnivået, med de mest bemerkelsesverdige fordelene som kommer fra kosthold og vekttap. Diettstrategier for å forbedre kolesterolet inkluderer å redusere kolesterolinntaket til<200 mg daglig og redusere totalt fettinntak til < 20 % av det totale kaloriinntaket. I tillegg har inkluderingen av diettoppløselig fiber, fytosterolestere, soyisoflavoner og nøtter vist seg å redusere LDL-C, i de fleste tilfeller med 5-10 mg / dL.8 Fysisk aktivitet reduserer IKKE LDL-C uavhengig av vekttap, men har vist seg å forbedre kardiovaskulær helse gjennom andre mekanismer, og er en hjørnestein i vekttap. Samlet sett, gjennom vekttap, reduksjon av diettkolesterol og fettinntak, KAN LDL-C senkes med ca 10-15 %.9
Statiner
Statiner er hjørnesteinen i behandlingen av forhøyede LDL-c-nivåer og er det mest foreskrevne farmakologiske middelet som brukes til å senke LDL-C. Statinmedikamenter hemmer hydroksymetylglutaryl CoA reduktase, det hastighetsbegrensende enzymet i produksjonen av kolesterol, noe som fører til reduksjon i intrahepatisk kolesterol, oppregulering av HEPATISKE LDL-reseptorer og forbedret HEPATISK LDL-opptak, og derved senker SERUM LDL. Mange studier har evaluert effekten av statiner i primær og sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom (Tabell 1).10-21 en meta-analyse av statinstudier for primær forebygging hos lavrisikopasienter med baseline LDL-c-nivåer på 100-160 mg / dL fant at ved bruk av statiner var EN 39 mg/dL reduksjon I LDL-C assosiert med en 38% relativ risikoreduksjon i ikke-fatalt MI, koronar revaskularisering, slag eller koronar død, samt en 10% relativ risikoreduksjon i mortalitet uansett årsak.21 videre er det Vist at høyintensiv statinbehandling, definert som de som er forbundet med en ≥50% LDL-c-reduksjon, er assosiert med ytterligere reduksjoner I LDL-C og en økning i den relative risikoreduksjonen av IKKE-fatalt HJERTEINFARKT, koronar revaskularisering, slag eller koronar død på ca. 15 %.21
Åpne i ny fane
Åpne ppt
Pasienter med diabetes mellitus har økt risiko for kardiovaskulær sykdom sammenlignet med pasienter uten diabetes mellitus; spesielt diabetes mellitus i fravær av tidligere MI gir en lignende risiko for koronar hjertesykdom som tidligere MI uten diabetes mellitus.22-24 videre opplever pasienter med diabetes mellitus en reduksjon i kardiovaskulære hendelser med statinbehandling tilsvarende den hos pasienter med kjent koronar hjertesykdom uten diabetes.10,12 av disse grunner anses diabetes mellitus som ekvivalent med koronar hjertesykdom med hensyn til kardiovaskulær risiko og retningslinjer for statinbehandling, som omtalt nedenfor.
Til tross for de veldokumenterte fordelene fra statiner, utfordres pasientens overholdelse av terapi ofte av bivirkninger. Den hyppigst rapporterte bivirkningen med statiner er myalgi, men insidensen av myalgi som tilskrives statiner blir ofte overvurdert basert på tidligere observasjonsdata, og placebokontrollerte studier har vist nesten identiske frekvenser av myalgi i statin-og placebogrupper.25-28 mer alvorlige effekter, som rabdomyolyse, forekommer langt mindre vanlig, med en forekomst på ca. 0,04 %.29 Reversibel transaminitt forekommer hos omtrent 0.4 % av pasientene.29 Det Er Viktig at det også er en liten og doseavhengig økning i risikoen for nyoppstått diabetes forbundet med statiner.30 risikoen ser ut til å være omtrent 9 % og øker med høyere doser.31
Ikke-statinterapier
i tillegg til statiner er det flere andre farmakologiske terapier som har blitt studert for behandling av dyslipidemi. Kolestyramin, en gallesyresekvestrant, var den første medisinen som ble studert som viste evnen til signifikant å redusere LDL – c-nivåene, med en CA. 12% LDL – c-reduksjon og 19% relativ risikoreduksjon I MI eller kardiovaskulær død sammenlignet med placebo.32 på grunn av de negative effektene av forstoppelse og gastrointestinal opprør, er kolestyramin reservert for de med statinintoleranse eller med utilstrekkelig respons på flekkbehandling. Den potensielle additive fordelen av å redusere LDL-C og kardiovaskulære hendelser ved samtidig bruk av statiner og kolestyramin er ikke blitt evaluert prospektivt.Niacin (nikotinsyre) reduserer LDL-c-nivåer ved å hemme hepatisk produksjon av lipoproteinkolesterol med svært lav tetthet (VLDL-C) og øker lipoproteinkolesterol med høy tetthet (HDL-C) nivåer ved å redusere clearance og overføring av lipider TIL VLDL-C. Før bruk av statiner ble niacin evaluert mot placebo og ble funnet å være effektiv ved å senke total kolesterol og redusere forekomsten av IKKE-fatalt MI og muligens dødelighet.33 til tross for dette fant kliniske studier som evaluerte tillegg av niacin til statinbehandling hos pasienter med kardiovaskulær sykdom ingen ytterligere klinisk fordel, men en økning i bivirkninger.34,35
Ezetimib reduserer kost – og gallekolesterolabsorpsjon ved å hemme Det intestinale Og hepatiske Niemann-Pick C1-Lignende 1-proteinet, og senker dermed totalkolesterol-og LDL-c-nivået. Tidlige studier som sammenlignet ezetimib med placebo i fravær av statiner viste at ezetimib reduserer LDL-C med omtrent 15-20 %.36,37 en nylig stor klinisk studie som evaluerte tillegg av ezetimib til statiner hos pasienter med tidligere akutt koronarsyndrom, fant omtrent 24% REDUKSJON I LDL – c-nivåer og en 6,4% reduksjon i relativ risiko for kardiovaskulær død, store koronarhendelser eller ikke-fatalt slag ved 7 år.38
PCSK9-Hemmere
Proproteinkonvertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) har vært fokus for nyere forskning på reduksjon AV LDL-C. PCSK9 virker ved å nedbryte LDL-reseptorer, og reduserer dermed HEPATISK opptak AV LDL.39 Hemming AV PCSK9 fører til redusert ldl-reseptorbrudd, økt hepatisk opptak AV LDL og lavere LDL-NIVÅER i serum.40 Studier har vist at tap av funksjon mutasjoner AV PCSK9 er assosiert med lavere LDL-c nivåer og en reduksjon i kardiovaskulær risiko.39 I TILLEGG SER PCSK9 ut til å fremme betennelse og endotelial dysfunksjon, noe som fører til akselerert aterosklerose, noe som tyder på AT PCSK9-hemming kan forbedre kardiovaskulære utfall gjennom andre mekanismer enn LDL-c-reduksjon alene.41
funnene fra studier av TO PCSK9-hemmere har nylig blitt publisert. En placebokontrollert studie som brukte alirokumab hos høyrisikopasienter på statinbehandling, ble funnet å redusere LDL-c-nivåene betydelig med 62 %, med en 48% reduksjon i store kardiovaskulære hendelser.42,43 Evolokumab ble også studert mot placebo og viste lignende resultater; DET var 61% REDUKSJON I LDL-C og 53% reduksjon i større kardiovaskulære hendelser.44,45 ytterligere store, multisenter kliniske studier som evaluerer både alirokumab og evolocumab pågår.42,46 BEGGE PCSK9-hemmere har vært assosiert med en lignende samlet forekomst av bivirkninger sammenlignet med placebo.47 Us Food And Drug Administration har godkjent BÅDE PCSK9-hemmere som et supplement til diett og maksimalt tolerert statinbehandling hos voksne med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller familiær hyperkolesterolemi som krever ytterligere LDL – c-senking.
Nye Agenter
i tillegg TIL PSCK9-hemmere, er det flere andre nye terapier for LDL-reduksjon som for tiden undersøkes. En farmakologisk terapi retter seg mot cholesterylester transfer protein (CETP), som normalt virker for å lette overføringen av kolesterylestere og triglyserider FRA HDL til lipoproteiner. Cetp-hemming har vist seg å føre til økning I HDL og reduksjon I LDL-C og lipoprotein(a) nivåer.8 Tidlige studier AV CETP-hemmere har ikke vist noen klinisk fordel, mens en studie av cetp-inhibitoren anacetrapib pågår for tiden.48
Store Retningslinjer
Retningslinjer for behandling av dyslipidemi har blitt publisert av flere forskjellige nasjonale og internasjonale medisinske samfunn, inkludert felles retningslinjer Fra European Society Of Cardiology (ESC) Og European Atherosclerosis Society (EAS), Og Fra American College Of Cardiology (ACC) og American Heart Association (Aha) (Figur 1).49 De Europeiske retningslinjene deler pasientene inn i fire kategorier basert på risikofaktorer og bruker estimering av systemisk koronar risiko (SCORE) etter 10 år for å etablere LDL-C-MÅL for initiering av farmakologisk behandling. Hos pasienter med LAV risiko med SCORE < 1 % er DET anbefalte LDL-c-målet <100 mg/dL, men farmakologisk behandling anbefales kun hvis LDL-C forblir > 190 mg/dL til tross for livsstilsintervensjoner. Pasienter med moderat risiko er definert som DE med EN SCORE på 1-5 %, og hos disse pasientene bør farmakologisk behandling vurderes hvis LDL-c er >100 mg / dL til tross for livsstilsendring. Høyrisikopasienter er DE MED EN SCORE på 5-10 %, eller de med visse signifikante risikofaktorer, som familiær hyperkolesterolemi eller alvorlig hypertensjon. Hos disse pasientene anbefaler retningslinjene at farmakologisk behandling legges til livsstilsendringer for ALLE PASIENTER med LDL-C >100 mg/dL, og vurdering av farmakologisk behandling hos pasienter med LDL-C <100 mg / dL. Pasienter med svært høy risiko er definert som de med dokumentert kardiovaskulær sykdom, type 2 diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus med skade på endeorganet, moderat til alvorlig kronisk nyresykdom, ELLER EN SCORE >10 %. Hos disse pasientene, i tillegg til livsstilsendring, anbefales farmakologisk behandling for ALLE PASIENTER med LDL-c >70 mg/dL, og bør vurderes selv for DE MED LDL-c under dette nivået.
Åpne i ny fane
Åpne ppt
ACC/ AHA retningslinjene ble sist oppdatert i 2013, med flere bemerkelsesverdige forskjeller i forhold til deres tidligere iterasjon og TIL 2011 ESC / EAS retningslinjer.50 disse retningslinjene fokuserer på en fast dose tilnærming til kolesterolsenkende behandling, der statinbehandling ikke lenger titreres for Å oppnå LDL-mål. Denne oppdateringen introduserte også en Ny Samlet Kohortligning, som inkorporerer alder, kjønn, røyking, blodtrykk, totalt kolesterol, nyrefunksjon og tilstedeværelse eller fravær av diabetes, venstre ventrikulær hypertrofi og TIDLIGERE MI eller slag, ved beregning av estimert risiko for å utvikle aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) ved 10 år. Retningslinjene anbefaler fastdose, høyintensiv statinbehandling som resulterer i en >50% reduksjon I LDL-C for tre brede pasientgrupper: 1) dokumentert ASCVD mellom 21 og 75 år; 2) LDL-C >190 mg/dL og alder ≥21 år; og 3) LDL-C 70-189 mg/dl, alder 40-75 år, diabetes mellitus og 10-års ascvd risiko ≥7,5 %. Statinbehandling med moderat intensitet med 30-50% REDUKSJON I LDL-C anbefales for følgende pasientgrupper: 1) DOKUMENTERT ASCVD og alder > 75 år; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, alder 40-75 år, diabetes mellitus og 10-års ASCVD-risiko <7,5 %; og 3) LDL-C 70-189 mg / dL, alder 40-75 år, OG 10-års ASCVD-risiko ≥7,5 %. I likhet MED ESC/EAS-retningslinjene anbefaler ACC/AHA strategier for livsstilsendring for alle pasienter og selektiv bruk av ikke-statin farmakologiske terapier som tillegg til statinbehandling.
de oppdaterte ACC/AHA-retningslinjene for 2013 inneholdt to store endringer fra tidligere iterasjoner. Den første er oppgivelsen av den tidligere anbefalte strategien for å titrere statindosering for å oppnå LDL-C-mål. Dyslipidemibehandling, basert på pasienters risikoprofil, med faste statiner med høy eller moderat intensitet, er mer konsistent med de fleste kliniske studier, som testet effekten av statinbehandling ved bruk av faste doser. EN potensiell stor fordel med denne strategien er å unngå underdosering av statin og underbehandling AV LDL-C, noe som kan være mer sannsynlig å oppstå når klinikere oppfordres til å redusere statindosering hvis OG når ET MÅL LDL-C er nådd.51 acc / AHA-retningslinjene anbefaler nå også mindre hyppig rutinemessig LDL – c-overvåking, noe som kan skape større vanskeligheter med å identifisere etterlevelsessuksess, og etterlater en større grad av usikkerhet om om og når man skal legge til ikke-statinterapier for å forbedre LDL-c-reduksjonen.52 den andre bemerkelsesverdige endringen er innføringen av den nye Samlede Kohortligningen for estimering av 10-årig ASCVD-risiko. Denne risikoestimatoren gir en lavere terskel for initiering av behandling for primærforebygging sammenlignet med tidligere retningslinjer. Den 7.5% 10-års terskel for behandling, som gir en anbefaling for et fastdose med moderat intensitet statin hos pasienter i alderen 40-75 år med LDL-C på 70-189 mg/dL, tilsvarer En EUROPEISK SCORE på 2,5 %, hvor legemiddelbehandling kan vurderes ved LDL-C >100 mg/dL, men anbefales ikke strengt.53
denne paradigmeskiftet i tilnærmingen til primærforebygging og anbefalingen om å behandle et betydelig større antall pasienter har fått betydelig publisitet og kritikk. Noen nyere studier har antydet at denne strategien er en kostnadseffektiv metode for å forbedre befolkningens helse.53-56 en studie evaluerte European Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk population for å vurdere effekten AV acc / AHA-retningslinjene på befolkningens helse.53 forfatterne fant at de nye ACC / AHA-retningslinjene ville resultere i at opptil 65 % flere personer blir behandlet med statiner for primær forebygging og vil mildt overvurdere forekomsten AV ASCVD over 10 år (Figur 2). Forfatterne fant ingen signifikant fordel av ACC / AHA-Sammenslåtte Kohortligning over SCORE i EPICNorfolk-befolkningen.SAMLET SETT ANBEFALER ACC / AHA-retningslinjene å behandle et økt antall individer for primærforebygging og anbefale å behandle alle pasienter med høyere statindoser, MENS ESC / EAS-retningslinjene tar en mindre konservativ tilnærming til primærforebygging, og anbefaler generelt lavere statindoser, titrert TIL LDL-c-nivåer. ACC / AHA risk calculator har ikke blitt prospektivt evaluert og ser ut til å overvurdere kardiovaskulær risiko, spesielt i noen etniske befolkninger.Gitt de store forskjellene MELLOM aha/ACC og ESC / EAS retningslinjene, står klinikere i dag overfor utfordringer når det gjelder å velge passende personer til å behandle med statiner for primær forebygging av kardiovaskulær sykdom. Å vedta aha / ACC-retningslinjene vil resultere i en betydelig økning i antall behandlede individer og vil redusere gjennomsnittlig LDL-C-nivå betydelig. Den langsiktige kostnaden for denne tilnærmingen er imidlertid ikke kjent. Gitt byrden av kardiovaskulær sykdom og enorm suksess med å redusere kardiovaskulær morbiditet og dødelighet de siste tiårene med LDL-senkende terapier, foretrekker vi å vurdere en risikobasert vurdering av pasienter, inkludert det grunnleggende grunnlaget for 2013 AHA / ACC-retningslinjene, og en individualisert pasientbasert diskusjon om terapi. Vi ser disse retningslinjene som et rammeverk for når man skal vurdere behandling, identifisere pasienter der tidligere oppstart av statinbehandling kan være gunstig, og identifisere de som kan ha nytte av høyere doser statiner, for eksempel høyrisiko diabetikere. Hos pasienter uten kjent diabetes mellitus eller ASCVD som har borderline 10-års risikoscore som vil berettige behandling, favoriserer vi imidlertid en omfattende risiko – og nyttediskusjon for å ta en felles beslutning om langtidsbehandling, og ta hensyn til pasientens preferanser og verdier for å sikre samsvar og potensiell nytte av lipidsenkende behandling.
Åpne i ny fane
Åpne ppt
Konklusjon
Kardiovaskulær sykdom fortsetter å være den fremste årsaken til sykelighet og dødelighet i Usa og over hele verden, med behandling av dyslipidemi som det mest effektive modifiserbare målet for å forbedre kardiovaskulære utfall. Statiner er hjørnesteinen I LDLC-senkende behandling, MENS PCSK-9-hemmere nå er tilgjengelige for tillegg til maksimalt tolerert statinbehandling ved behandling av voksne med heterozygot familiær hyperkolesterolemi eller klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, som krever ytterligere senking AV LDL-C. DEN siste oppdateringen til ACC/AHA-retningslinjene anbefaler å behandle et større antall pasienter for primær forebygging og sikte på å oppnå prosentbasert LDL-reduksjon i stedet for spesifikke LDL-nivåer. Nøyaktigheten av DEN nye ACC / AHA risikokalkulatoren og de langsiktige kostnadene ved denne tilnærmingen er foreløpig ikke kjent. Fremover vil det være nyttig å prospektivt validere Den Samlede Kohortligningens nøyaktighet ved å forutsi kardiovaskulær risiko og å teste resultatene på tvers av ulike etniske og geografiske populasjoner. For nå fungerer disse nye retningslinjene som et rammeverk der pasienter kan evalueres, mens individuelle behandlingsbeslutninger alltid bør innebære en individuell pasient-sentrert tilnærming, med hensyn til individuelle risikoer, fordeler og verdier ved valg av den mest hensiktsmessige behandlingsstrategien.