Ezetimib 10 mg Tabletter

Farmakoterapeutisk gruppe: andre lipidmodifiserende midler. Atc-kode: C10A X09

Virkningsmekanisme

Ezetimib er i en ny klasse lipidsenkende forbindelser som selektivt hemmer intestinal absorpsjon av kolesterol og relaterte plantesteroler. Ezetimib er oralt aktiv og har en virkningsmekanisme som skiller seg fra andre klasser av kolesterolreduserende forbindelser(f. eks. statiner, gallesyresekvestranter , fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære målet for ezetimibe er steroltransportøren, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for tarmopptaket av kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib lokaliserer ved tynntarmens børstegrense og hemmer absorpsjonen av kolesterol, noe som fører til en reduksjon i leveransen av tarmkolesterol til leveren; statiner reduserer kolesterolsyntese i leveren og sammen gir disse forskjellige mekanismene komplementær kolesterolreduksjon. I en 2-ukers klinisk studie med 18 hyperkolesterolemiske pasienter hemmet ezetimib intestinal kolesterolabsorpsjon med 54% sammenlignet med placebo.

Farmakodynamiske effekter

en rekke prekliniske studier ble utført for å bestemme selektiviteten av ezetimib for å hemme kolesterolabsorpsjonen. Ezetimib hemmet absorpsjonen av-kolesterol uten effekt på absorpsjonen av triglyserider, fettsyrer, gallsyrer, progesteron, etinyløstradiol Eller fettløselige vitaminer A og D.Epidemiologiske studier har fastslått at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet varierer direkte med nivået av total – C OG LDL-C og omvendt MED NIVÅET AV HDL-C.

administrasjon av ezetimib med et statin er effektivt for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med koronar hjertesykdom og ACS-hendelseshistorie.

KLINISK EFFEKT og SIKKERHET

i kontrollerte kliniske studier reduserte ezetimib, enten som monoterapi eller samtidig administrert med et statin, signifikant totalkolesterol (total-c), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) og trigylcerider (TG) og økt high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) hos pasienter med hyperkolesterolemi.

Primær hyperkolesterolemi

i en dobbeltblind, placebokontrollert 8-ukers studie ble 769 pasienter med hyperkolesterolemi som allerede fikk statinmonoterapi og ikke VED NCEPS LDL-c-MÅL (2,6 til 4,1 mmol/l, avhengig av baselinekarakteristika) randomisert til å få enten ezetimib 10 mg eller placebo i tillegg til deres pågående statinbehandling.

blant statinbehandlede pasienter som ikke hadde LDL-C-MÅL ved baseline (~82%), oppnådde signifikant flere pasienter randomisert til ezetimib SITT LDL-c-mål ved studieendepunktet sammenlignet med pasienter randomisert til placebo, henholdsvis 72% og 19%. DEN tilsvarende LDL – c-reduksjonen var signifikant forskjellig (henholdsvis 25% og 4% for ezetimib versus placebo). I tillegg reduserte ezetimib, i tillegg til pågående statinbehandling, signifikant total-C, Apo B, TG og økt HDL-C, sammenlignet med placebo. Ezetimib eller placebo i tillegg til statinbehandling reduserte Median C-reaktivt protein med henholdsvis 10% eller 0% fra baseline.

i to, dobbeltblinde, randomiserte placebokontrollerte 12-ukers studier med 1719 pasienter med primær= hyperkolesterolemi, reduserte ezetimib 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) OG tg (8%) og økte HDL-C (3%) sammenlignet med placebo. I tillegg hadde ezetimib ingen effekt på plasmakonsentrasjonen av de fettløselige vitaminene A, D og E, ingen effekt på protrombintid, og, som andre lipidsenkende midler, svekket ikke adrenokortisk steroidhormonproduksjon.

i en multisenter, dobbeltblind, kontrollert klinisk studie (ENHANCE) ble 720 pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi randomisert til å få ezetimib 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i 2 år. Det primære målet med studien var å undersøke effekten av ezetimib / simvastatin kombinasjonsbehandling på intima-media thickness (IMT) sammenlignet med simvastatin som monoterapi. Virkningen av denne surrogatmarkøren på kardiovaskulær morbiditet og dødelighet er fortsatt ikke påvist.

det primære endepunktet, endringen i gjennomsnittlig IMT for alle seks carotisegmenter, var ikke signifikant forskjellig (p=0,29) mellom de to behandlingsgruppene målt ved B-modus ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene økte intima-medial fortykning med henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm over studiens 2 års varighet (baseline gjennomsnittlig karotid imt henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg senket LDL-c, total-c, Apo B og TG signifikant mer enn simvastatin 80 mg. Den prosentvise økningen I HDL-C var lik FOR de to behandlingsgruppene. Bivirkningene rapportert for ezetimib 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen.

Pediatrisk Populasjon (6 til 17 år)

i en multisenter, dobbeltblind, kontrollert studie ble 138 pasienter (59 gutter og 79 jenter) i alderen 6 til 10 år (gjennomsnittlig alder 8,3 år) med heterozygot familiær eller ikke-familiær hyperkolesterolemi (HeFH) med LDL-c-NIVÅER ved baseline mellom 3,74 og 9,92 mmol/l randomisert til enten ezetimib 10 mg eller placebo for 12 år.uker.

ved uke 12 reduserte ezetimib signifikant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. 1%) og ikke-HDL-C (-26% vs. 0%) sammenlignet med placebo. Resultatene for de to behandlingsgruppene var tilsvarende FOR TG OG HDL-C (henholdsvis -6% vs. +8% og +2% vs. +1%).

i en multisenter, dobbeltblind, kontrollert studie, 142 gutter (Tanner stadium II og over) og 106 postmenarkalske jenter i alderen 10 til 17 år (gjennomsnittsalder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH) med LDL-c-NIVÅER ved baseline mellom 4,1 og 10.4 mmol/l ble randomisert til enten ezetimib 10 mg gitt samtidig med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uker, samtidig administrert ezetimib og 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de neste 27 ukene, og åpen samtidig administrert ezetimib og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uker etterpå.

ved Uke 6 reduserte ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) og ikke-HDL-C (47% mot 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultatene for de to behandlingsgruppene var tilsvarende FOR TG OG HDL-C (henholdsvis -17% vs -12% og +7% vs +6%). Ved Uke 33 var resultatene konsistente med RESULTATENE Ved Uke 6, og signifikant flere pasienter som fikk ezetimib og 40 mg simvastatin (62 %) oppnådde NCEP aap ideal goal (< 2,8 mmol/L ) FOR LDL-C sammenlignet med DE som fikk 40 mg simvastatin (25 %). Ved Uke 53, ved slutten av den åpne forlengelsen, ble effektene på lipidparametrene opprettholdt.

sikkerhet og effekt av ezetimib sammen med doser av simvastatin over 40 mg daglig er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter i alderen 10 til 17 år. Sikkerhet og effekt av ezetimib sammen med simvastatin er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter < 10 år. Langtidseffekten av behandling med ezetimib hos pasienter under 17 år for å redusere morbiditet og mortalitet i voksen alder er ikke undersøkt.

Forebygging av Kardiovaskulære Hendelser

Forbedret Reduksjon Av Utfall: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollstudie med 18 144 pasienter inkludert innen 10 dager etter sykehusinnleggelse for akutt koronarsyndrom (ACS; enten akutt myokardinfarkt eller ustabil angina ). Pasientene hadde EN LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) ved presentasjon av ACS dersom DE ikke hadde brukt lipidsenkende behandling, eller ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) dersom de hadde fått lipidsenkende behandling. Alle pasientene ble randomisert i en 1:1 ratio for å få enten ezetimib / simvastatin 10/40 mg (n = 9067) eller simvastatin 40 mg (n = 9077) og fulgt i en median på 6,0 år.

Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 63,6 år; 76% var menn, 84% Var Kaukasiske og 27% var diabetiker. GJENNOMSNITTLIG LDL-C-verdi ved studiekvalifiserende hendelse var 80 mg/dl (2,1 mmol/L) for de som fikk lipidsenkende behandling (n=6390) og 101 mg/DL (2,6 mmol/L) for de som ikke fikk tidligere lipidsenkende behandling (n=11594). Før sykehusinnleggelsen for den kvalifiserende ACS-hendelsen var 34% av pasientene på statinbehandling. ETTER ett år var GJENNOMSNITTLIG LDL-C for pasienter som fortsatte behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/L) for ezetimib/simvastatin-gruppen og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/L) for simvastatin monoterapigruppen. Lipidverdier ble generelt oppnådd for pasienter som forble på studieterapi.

det primære endepunktet var et sammensatt bestående av kardiovaskulær død, alvorlige koronarhendelser (MCE).; definert som ikke-fatalt myokardinfarkt, dokumentert ustabil angina som krevde sykehusinnleggelse, eller enhver koronar revaskulariseringsprosedyre som fant sted minst 30 dager etter randomisert tilordning av behandling) og ikke-fatalt slag. Studien viste at behandling med ezetimib i tillegg til simvastatin ga økt nytte av å redusere det primære sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, MCE og ikke-dødelig slag sammenlignet med simvastatin alene (relativ risikoreduksjon på 6,4%, p=0,016). Det primære endepunktet forekom hos 2572 av 9067 pasienter (7-års Kaplan-Meier rate 32.72%) i ezetimib/simvastatin-gruppen og 2742 av 9077 pasienter (7 års KM rate 34,67%) i simvastatin-gruppen alene. (Se Figur 1 Og Tabell 1. Denne inkrementelle fordelen forventes å være lik med samtidig administrering av andre statiner som er vist å være effektive for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser. Total dødelighet var uendret i denne høyrisikogruppen (Se Tabell 1).

det var en samlet fordel for alle slag, men det var en liten ikke-signifikant økning i hemoragisk slag i ezetimib-simvastatin-gruppen sammenlignet med simvastatin alene (Se Tabell 1). Risikoen for hemoragisk slag for ezetimib samtidig med statiner med høyere potens i langtidsstudier er ikke evaluert. Behandlingseffekten av ezetimib / simvastatin var generelt i samsvar med de samlede resultatene på tvers av mange undergrupper, inkludert kjønn, alder, rase, sykehistorie med diabetes mellitus, baseline lipidnivåer, tidligere statinbehandling, tidligere slag og hypertensjon.

Figur 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Homozygot Familiær Hyperkolesterolemi (HoFH)

en dobbeltblind, randomisert 12-ukers studie inkluderte 50 pasienter med klinisk Og / eller genotypisk Diagnose Av HoFH, som fikk atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med ELLER uten SAMTIDIG LDL-aferese. Ezetimib samtidig med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg), reduserte LDL-C signifikant med 15% sammenlignet med en økning i dosen av simvastatin eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

i en dobbeltblind, placebokontrollert 8-ukers studie ble 37 pasienter med homozygot sitosterolemi randomisert til å få ezetimib 10 mg (n = 30) eller placebo (n=7). Noen pasienter fikk andre behandlinger (f.eks. statiner, harpikser). Ezetimib reduserte signifikant de to viktigste plantesterolene, sitosterol og campesterol, med henholdsvis 21% og 24% fra baseline. Effektene av redusert sitosterol på morbiditet og mortalitet i denne populasjonen er ikke kjent.

Forebygging Av Større Vaskulære Hendelser Ved Kronisk Nyresykdom (CKD)

Studien Av Hjerte-Og Nyrebeskyttelse (SHARP) var en multinasjonal, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie utført med 9438 pasienter med kronisk nyresykdom, hvorav en tredjedel fikk dialyse ved baseline. Totalt 4650 pasienter ble allokert til en fast dosekombinasjon av ezetimib 10 mg med simvastatin 20 mg og 4620 til placebo, og fulgt i median 4,9 år. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 62 år og 63% var menn, 72% Kaukasiere, 23% diabetikere, og for de som ikke fikk dialyse var gjennomsnittlig estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Det var ingen lipid inngangskriterier. Gjennomsnittlig LDL-C ved baseline var 108 mg / dL. ETTER ett år, inkludert pasienter som ikke lenger tok studiemedisin, BLE LDL-C redusert med 26% i forhold til placebo med simvastatin 20 mg alene og 38% med ezetimibe10 mg kombinert med simvastatin 20 mg.

DEN SHARP-protokollspesifiserte primære sammenligningen var en intention-to-treat analyse av » store vaskulære hendelser «(MVE).; definert som ikke-fatalt HJERTEINFARKT eller hjertedød, slag eller enhver revaskulariseringsprosedyre) hos bare de pasientene som opprinnelig ble randomisert til ezetimib i kombinasjon med simvastatin (n=4193) eller placebo (n=4191) – gruppene. Sekundære analyser inkluderte den samme sammensetningen analysert for hele kohorten randomisert (ved studiestart eller ved år 1) til ezetimib kombinert med simvastatin (n=4650) eller placebo (n=4620) samt komponentene i denne sammensetningen.den primære endepunktanalysen viste at ezetimib kombinert med simvastatin signifikant reduserte risikoen for større vaskulære hendelser (749 pasienter med hendelser i placebogruppen vs. 639 i ezetimib kombinert med simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduksjon på 16 % (p=0,001).

likevel tillot ikke dette studiedesignet et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib til effekt for å redusere risikoen for større vaskulære hendelser hos pasienter med CKD.

de enkelte komponentene I MVE hos alle randomiserte pasienter er presentert I Tabell 1. Ezetimib kombinert med simvastatin reduserte signifikant risikoen for slag og enhver revaskularisering, med ikke-signifikante numeriske forskjeller som favoriserte ezetimib kombinert med simvastatin for IKKE-fatalt HJERTEINFARKT og hjertedød.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; den absolutte reduksjonen i LDL-kolesterol oppnådd med ezetimib kombinert med simvastatin var lavere blant pasienter med lavere LDL-C ved baseline (< 2,5 mmol/l) og pasienter på dialyse ved baseline enn de andre pasientene, og de tilsvarende risikoreduksjonene i disse to gruppene ble svekket.Simvastatin og ezetimibe For Behandling AV Aortastenose (SEAS) studien var en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie med en median varighet på 4,4 år med 1873 pasienter med asymptomatisk aortastenose (AS), dokumentert Ved Doppler-målt aortastoppstrømningshastighet innenfor området 2,5 til 4,0 m / s. bare pasienter som ikke ble vurdert til å kreve statinbehandling for å redusere risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom ble inkludert. Pasientene ble randomisert 1:1 for å få placebo eller samtidig administrert ezetimib 10 mg og simvastatin 40 mg daglig.det primære endepunktet var sammensatt av større kardiovaskulære hendelser (MCE) som besto av kardiovaskulær død, aortaklaffutskifting (avr) kirurgi, kongestiv hjertesvikt (CHF) som følge AV progresjon AV AS, ikke-fatalt myokardinfarkt, koronar bypasstransplantasjon (CABG), perkutan koronar intervensjon (PCI), sykehusinnleggelse for ustabil angina og ikke-haemorragisk slag. De viktigste sekundære endepunktene var sammensetninger av undergrupper av de primære endepunkthendelseskategoriene.

sammenlignet med placebo reduserte ikke ezetimib / simvastatin 10/40 mg risikoen for MCE signifikant. Det primære endepunktet forekom hos 333 pasienter (35,3%) i ezetimib / simvastatin-gruppen og hos 355 pasienter (38,2%) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib / simvastatin-gruppen, 0,96; 95% konfidensintervall, 0,83 til 1,12; p = 0,59). Aortaklaffutskifting ble utført hos 267 pasienter (28,3%) i ezetimib / simvastatin-gruppen og hos 278 pasienter (29,9%) i placebogruppen (hazard ratio, 1,00; 95% KI, 0,84 til 1,18; p = 0,97). Færre pasienter hadde iskemiske kardiovaskulære hendelser i ezetimib / simvastatin-gruppen (n=148) enn i placebogruppen (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% KI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsakelig på grunn av det mindre antallet pasienter som gjennomgikk koronar bypasstransplantasjon.

Kreft forekom hyppigere i ezetimib / simvastatin-gruppen (105 versus 70, p = 0,01). Den kliniske relevansen av denne observasjonen er usikker, da det totale antallet pasienter med enhver hendelse kreft (438 i ezetimib/simvastatin versus 439 placebogruppen) ikke var forskjellig i DEN STØRRE SHARP-studien. I TILLEGG var det i IMPROVE-IT-studien totalt antall pasienter med ny malignitet (853 i ezetimib/simvastatin-gruppen versus 863 i simvastatin-gruppen) ikke signifikant forskjellig, og funnene I SEAS-studien kunne derfor ikke bekreftes av SHARP eller IMPROVE-IT.