Farmakologi Av Sedasjonsmidler og Reverseringsmidler

Abstrakt

Sedasjon for gastrointestinale endoskopier oppnås ved opioider, benzodiazepiner, propofol, ketamin og/eller droperidol. Den farmakokinetiske profilen til noen sedativer/anestetika gjør dem fordelaktige over andre. Opioider, hovedsakelig petidin og fentanyl, er de mest populære. Selv om nyere opioider gir raskere utvinning, er fentanyl trygt og fordelaktig på grunn av lavere kostnader. Remifentanil, på grunn av sin farmakokinetiske profil (eliminasjonshalveringstid: 9 min), er fordelaktig for ambulante pasienter, selv om det ikke er kjent om høye kostnader kompenserer fordelene. Midazolam er det foretrukne benzodiazepinet da det har kortere virkningstid og en bedre farmakokinetisk profil enn diazepam. Propofol, en intravenøs bedøvelse, har blitt svært populær for gastrointestinale endoskopier i beroligende doser. Opioid-og benzodiazepinantagonister, nalokson og flumazenil, er kun indisert under spesielle omstendigheter, som dyp sedasjon med truende respirasjonsdepresjon. Ketamin og droperidol er ikke populære midler for sedasjon i moderne endoskopisk praksis.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Innledning

for å gi sedasjon effektivt og trygt, må legen forstå farmakologien til legemidlene. Det er ikke noe enkelt perfekt stoff for en bestemt pasient. Benzodiazepiner og opioider er de vanligste midlene for sedasjon i gastrointestinale endoskopier, mens propofol blir mer og mer populært . Forskjeller i farmakokinetikk (tabell 1) og farmakodynamikk gjør noen av dem fordelaktige over andre. Dosene nevnt i teksten er ved intravenøs rute.

Opioider

opioider utøver sin hemmende virkning direkte via opioidreseptorene (µ, ĸ og δ).

Meperidin har en smertestillende styrke 1 / 10 av morfin. En tredjedel av dosen metaboliseres I leveren Ved n-demetylering til norpetidin (konvulsiv middel), som metaboliseres til norpetidin og akkumuleres ved nyresvikt. Ved cirrhose og eldre pasienter reduseres clearance. Legemidlet er kontraindisert hos pasienter som får Mao-Hemmere (takykardi, hypertensjon, hyperpyreksi, kramper). For endoskopisk sedasjon er startdosen 25-50 mg (tilleggsdoser: 25 mg), virkningstid er 3-6 min og effektens varighet er 60-180 min . Fentanyl er 600 ganger mer lipidoppløselig og 100 ganger så potent som morfin. Det metaboliseres i leveren ved dealkylering til norfentanyl (inaktiv). Fentanyl og norfentanyl hydroksyleres og utskilles i urinen. Hos eldre pasienter og pasienter med leversykdom er t1/2γ (eliminasjonshalveringstid) økt. Ved endoskopisk sedasjon er startdosen 50-100 µ med tilleggsdoser på 25 µ etter behov. Utbruddet av handlingen er 1-2 min og har en varighet på 30-60 min .

Alfentanils t1 / 2γ er økt hos pasienter med cirrhose. I leveren gjennomgår alfentanil n-demetylering til noralfentanil. De samme leverenzymene CYP3A3/4 er involvert i alfentanils og midazolams metabolisme, derfor forlenger samtidig administrering av de to legemidlene effekten. Dosen er 2.5-5 mg / kg og for kontinuerlig infusjon 0,5–1,5 mg / kg / min .

Remifentanil har en styrke som ligner styrken av fentanyl. Det hydrolyseres raskt av ikke-spesifikke esteraser i blod og vev til inaktive metabolitter. Den kontekstavhengige pausen er uavhengig av infusjonens varighet. Innledende infusjonshastighet er 0,1 µg/kg/min og deretter titrert til 0,025–0,2 µ/kg / min. Alle opioider senker sentralnervesystemet, luftveiene og kardiovaskulærsystemet( spesielt meperidin), og de øker det intrabiliære trykket, reduserer gastrisk motilitet og forårsaker kvalme/oppkast og forstoppelse. Selv om sufentanil, alfentanil og remifentanil er bedre enn fentanyl, er fentanyl et godt valg med mindre kostnad .

Naloxon er en kompetitiv antagonist ved reseptorene µ, ĸ og hryvnja. Det metaboliseres i leveren til naloxon-3-glukuronid. Det reverserer effekten av opioider(sedasjon, respirasjonsdepresjon, forsinket magetømming, pupillær innsnevring og analgesi). Hos pasienter avhengig av opioider, provoserer det akutt uttakssyndrom. Det kan forårsake hypertensjon, takykardi, ventrikulær fibrillasjon, lungeødem, tachypnea, kvalme, oppkast og anfall. Dosene for depresjon og narkotisk overdose er henholdsvis 0,08–0,1 og 0,4-1,0 mg i.v. hvert 3.minutt. Varigheten av effekten varer 45-60 min. Respirasjonsdepresjon og sedasjon kan komme tilbake .

Benzodiazepiner

benzodiazepinreseptoren er en del AV GABAA-reseptorkomplekset på den subsynaptiske membranen i effektorneuronen. Reseptorkomplekset er laget av α Bindingsstedet for benzodiazepiner ligger på γ-underenheten. VED aktivering AV GABAA-reseptoren utløses gating Av Cl-ionkanalen og cellen blir hyperpolarisert. Midazolam metaboliseres i leveren ved oksidasjon til α-1-hydroksymidazolam, som har halvparten av aktiviteten til midazolam og t1/2γ 1 h. Diazepam gjennomgår N-demetylering for å gi den aktive metabolitten desmetyldiazepam, som via c-3-hydroksylering metaboliseres til oksazepam. Benzodiazepiner utøver anxiolytiske, beroligende, hypnotiske, amnesiske, antikonvulsive og sentralt produserte muskelavslappende egenskaper, og reduserer cerebral blodstrøm, cerebral metabolisk hastighet, systolisk og diastolisk blodtrykk, vaskulær motstand, tidevannsvolum og respiratorisk hastighet. Dosen for midazolam er 1-2 mg med tilleggsdoser på 1 mg hvert 2. minutt. Toppeffekten oppnås etter 3-4 min og virkningsvarigheten er 15-80 min. Diazepam er gitt i en dose på 5-10 mg, har en topp effekt 3-5 min og virkningsvarigheten 360 min. Dosene må reduseres hos eldre, sykelig overvektige og cirrhotiske pasienter .

Flumazenil Er en konkurrerende benzodiazepinreseptorantagonist med en viss invers agonistaktivitet. Det forårsaker kvalme, oppkast, hodepine og svimmelhet. For å reversere bevisst sedasjon er anbefalt intravenøs bolusdose 0,2 mg, gjentatt opp til 1 mg. Ved overdosering gis en intravenøs bolusdose på 0,2 mg, etterfulgt av 0,3 mg, deretter 0,5 mg, opp til en total dose på 3 mg. Den kontinuerlige infusjonsdosen er 0,5–1,0 µ / kg / min .

Propofol

virkningen av propofol medieres via β 1-underenheten AV GABAA-reseptoren. Ved å aktivere GABAA-reseptoren øker den kloridkonduktansen og resulterer i hyperpolarisering av den postsynaptiske membranen. Legemidlet gjennomgår hepatisk og ekstrahepatisk metabolisme. Det er 4-hydroksylert til 2,6-diisopropyl-1,4-kinol, som utskilles som glukuronid og sulfatkonjugater. Farmakokinetikken til Propofol er uavhengig av lever-eller nyrefunksjon. Den kontekstavhengige halvtiden er mye mindre avhengig av infusjonens varighet sammenlignet med tiopental, mens midazolam ligger mellom de to andre legemidlene (fig. 1). EC50 av propofol for å forhindre bevegelse er 16 µ / ml og 1.2 µ / ml for full orientering etter gjenoppretting.

Propofol reduserer cerebral blodstrøm, intrakranielt trykk og cerebral metabolisk hastighet. I beroligende doser øker det aktiviteten til beta-bølger I EEG. Propofol reduserer myokardial kontraktilitet og systemisk vaskulær motstand, og forårsaker hypotensjon. Det forårsaker bradykardi via en reduksjon i kalsiumtilstrømningen og sympatisk tone. Under bevisst sedasjon produsert av propofol, reduseres den hypoksiske respiratoriske stasjonen med 80%. Denne effekten avtar 30 min etter seponering av infusjonen. Doser som produserer dyp sedasjon reduserer minuttvolumet, øker co2-endetiden, forårsaker luftveisobstruksjon og slapper av i glatt muskulatur i luftveiene.

anbefalt dose for endoskopisk sedasjon er 10-40 mg etterfulgt av inkrementelle doser på 10-20 mg eller 25-75 µ/kg / min. Toppeffekten oppnås på 1-2 min og varigheten av effekten er 4-8 min.Fospropofol dinatrium Er et vannløselig prodrug av propofol med en kinetisk profil uten høye plasmakonsentrasjoner etter administrering av propofol .

Ketamin

Ketamin virker som ikke-konkurrerende antagonist AV NMDA-reseptorene i sentralnervesystemet, hvor det motvirker det eksitatoriske nevrotransmitterglutamatet. Det binder seg også til opioidreseptorer. Ketamin øker sympatisk utstrømning, og øker dermed arterielt blodtrykk, hjertefrekvens, lungearterietrykk og hjerteutgang. Det undertrykker respirasjon, laryngeal og luftveisreflekser i mindre grad enn andre anestetika, og det forårsaker bronkodilatasjon, salivasjon og postoperativ kvalme og oppkast. Auditive og visuelle hallusinasjoner under fremveksten, rastløshet, desorientering og levende drømmer har blitt rapportert. Postoperativt bør pasientene holdes i et ganske mørkt rom uten stimulering. For endoskopisk sedasjon er den første intravenøse dosen 0,5 mg / kg, deretter titrert til ønsket effekt. Varigheten av effekten er 10-15 min .

Droperidol

Droperidol produserer sentralnervesystemet depresjon preget av kataleptisk immobilitet og merket tilsynelatende ro. Det reduserer cerebral blodstrøm med 40%. Det kan forårsake ekstrapyramidale effekter, angst, eksitasjon, rastløshet og malignt neuroleptisk syndrom. Det har liten effekt på luftveiene. Det forårsaker vasodilatasjon, reduserer arterielt blodtrykk, har ingen effekt på hjertekontraktilitet og forlenger QTc-segmentet. Droperidol er kontraindisert ved tyrotoksikose, feokromocytom, Parkinsons sykdom Og qtc-forlengelse. Det brukes som antiemetisk ved doser 0,625–1,25 mg. For endoskopisk sedasjon er dosen 1,25-2,5 mg i.v. med en virkningstid på 3-10 min og en virkningsvarighet på 3-6 h .Cohen LB, Hightower CD, Wood DA, Miller KM, Aisenberg J: Moderat nivå sedasjon under endoskopi: a prospective study using low-dose propofol, meperidine/fentanyl, and midazolam. Gastrointest Endosc 2004;59:795–803.

Ebert Tj: Sympatiske og hemodynamiske effekter av moderat og dyp sedasjon med propofol hos mennesker. Anestesiologi 2005;103:20-24.