Kliniske Aspekter og Behandling Av Levodopa-Indusert Dyskinesi

Abstract

I Parkinsons sykdom er et av de mest plagsomme dilemmaene behandling av levodopa-indusert dyskinesi. Etter noen år er kronisk behandling med levodopa forbundet med utviklingen av dyskinesier. Strategier for å forsinke eller redusere dyskinesier er basert på endring av levodopa dosering eller tidlig bruk av dopaminagonister. Dopaminagonister med forskjellig farmakologisk profil er tilgjengelige. Vårt papir var rettet mot å analysere den kliniske effekten og styringen av dyskinesier med dopaminagonister.

1. Introduksjon

Fire tiår Etter introduksjonen er levodopa fortsatt det mest effektive middelet for å forbedre motoriske symptomer ved PD, men kronisk bruk er forbundet med fremveksten av motoriske svingninger, definert som tap av klinisk nytte før neste levodopadose( slitasje), unormale ufrivillige bevegelser (dystoni, chorea og athetose-kollektivt referert til som dyskinesi) og ikke-motoriske komplikasjoner, som atferdsmessige og kognitive endringer . Levodopa tolereres i utgangspunktet godt i de fleste tilfeller og gir en betydelig forbedring av motorisk ytelse til tross for sin uberegnelige farmakokinetikk . Med sykdomsprogresjonen reduseres terapeutisk vindu av levodopa, og varigheten av hver dose forkortes. Motoriske svingninger går vanligvis foran dyskinesier, og det har blitt observert at utviklingen av en er en risikofaktor for utviklingen av den andre .

selv om det ofte er forbundet med levodopa, kan dyskinesier også forekomme med dopaminagonistmonoterapi . Utviklingen av dyskinesi hos noen pasienter behandlet med dopaminagonister som har relativt lange halveringstider (ropinirol, 6 h; pramipexol, 8 h) eller svært lange halveringstider (kabergolin, 68 h) antyder at til en viss grad selv dopaminstimulering gitt på en kontinuerlig måte kan forårsake dyskinesier.

2. Epidemiologi og Kliniske Aspekter ved Motoriske Komplikasjoner

de tre viktigste risikofaktorene som er positivt forbundet med økt forekomst av dyskinesier, er yngre alder ved sykdomsutbrudd, lengre sykdomsvarighet og lengre varighet av pulsatil dopaminerg behandling (typisk levodopa) . De to første faktorene henger sammen, og nesten alle pasienter med TIDLIG DEBUT av PD utvikler dyskinesier, mens de er mindre hyppige hos pasienter med SEN debut AV PD . PD-pasienter med tidlig sykdomsutbrudd har stor sannsynlighet for å bære mutasjoner for monogene PD-former, og derfor er tidlig debut og genetisk predisponering to overlappende og muligens sammenhengende risikofaktorer. Andre risikofaktorer forbundet med økt risiko for dyskinesier er kvinnelig kjønn og forekomst av spesifikke polymorfismer for dopaminreseptorer eller dopamintransportører .

Dyskinesier vises oftere som choreiform, men i noen tilfeller kan de ligne dystoni, myoklonus eller andre bevegelsesforstyrrelser. Peak-dose dyskinesier er den vanligste typen dyskinesi. De oppstår under topper av levodopa-avledet dopamin i hjernen, når pasienten ellers opplever en gunstig respons («på» – tilstanden). Peak-dose dyskinesier forverres med økning i dopaminerg dose og minske med sine reduksjoner. I visse tilfeller synes dyskinesier å vises med et mer bestemt mønster, som dyskinesi-forbedring-dyskinesi. Dette kalles difasisk dyskinesi, og det har en tendens til å oppstå når levodopa-avledede dopaminkonsentrasjoner øker eller avtar, mens pasientens kliniske tilstand slår seg «på» og «av». Diphasic dyskinesier vises vanligvis med stor amplitude stereotypiske, rytmiske og repeterende bevegelser, oftere av bena, som kan være forbundet med Parkinsonske funksjoner i andre kroppsregioner. I ekstreme tilfeller kan pasienter behandlet med levodopa sykle mellom» på «perioder, som kompliseres ved å deaktivere dyskinesier, og» av » perioder der Parkinsonisme er ukontrollert og pasienten er aketisk og frossen.50% av PASIENTENE MED PD som har vært i behandling med levodopa i mer enn 5 år, og hos nesten 100% av pasientene med ung sykdom. Å oppnå en akseptabel klinisk kontroll når disse motoriske fluktuasjonene har oppstått, er vanligvis en relativt enkel sak, nærmer seg levodopadosene eller legger til medisiner som reduserer «av» tid. Men når en pasient utvikler toppdose dyskinesier også, blir det vanskelig å glatte den kliniske responsen. Selv om dyskinesier for mange pasienter ikke deaktiveres, skaper de en barriere for tilstrekkelig behandling av svingninger og Parkinsoniske symptomer.

3. Patofysiologi av Dyskinesier

en primær tilstand i LID patofysiologi er tilstedeværelsen av dopaminerg celletap i substantia nigra . Mangelen på dyskinesi hos normale mennesker som er kronisk behandlet med levodopa (dvs. feilaktig diagnose ) og den raske fremkomsten hos PD-pasienter, enten med sen diagnose eller en ung utbrudd , hvor denervering er høy ved diagnose, støtter sterkt denne teorien. Videre synes progresjonen av nigral denervering å være nært beslektet med senking av dyskinesi-terskelen hos mptp-eksponerte primater . Ikke desto mindre kan denervering ikke være den unike faktoren som er ansvarlig for dyskinesi, mens ikke alle pasienter med avansert sykdom og omfattende nigral denervering utvikler dyskinesi når de behandles med levodopa . En kronisk dopaminerg stimulering på en denervert substantia nigra induserer således en sensibiliseringsprosess slik at hver påfølgende administrasjon modifiserer responsen på påfølgende dopaminerge behandlinger. Denne prosessen, kalt priming, øker over tid av behandlingen sjansen for å fremkalle dyskinesier og, når dyskinesier er etablert, deres alvorlighetsgrad. Primingprosessen, som er ansvarlig for den lumske utviklingen av dyskinesier over behandlingstid, er forbundet med endringer i reseptorer for dopamin eller andre nevrotransmittere . En avgjørende rolle har blitt postulert for både dopaminreseptorer og NMDA glutamatreseptorer i induksjon av priming; denne mekanismen kan betraktes som en økt respons av postsynaptiske striatale dopaminreseptorer (hovedsakelig D1-lignende), som aktiveres i forbindelse med glutamaterge innganger . Dyskinesier er sannsynligvis generert av en vedvarende forbedring av responsen av striatale mellomstore spiny neuroner til dopaminerg behandling. Dette er en etterkant av dopaminutarming og er forbundet med overuttrykk av spesifikke komponenter i signaltransduksjonsmaskineriet. Hvis langvarig, kan denne tilstanden til slutt føre til langsiktige endringer i genuttrykk, noe som permanent vil påvirke funksjonen av striatale medium spiny neuroner . Etter priming avhenger utviklingen av dyskinesier i stor grad av to tilleggsfaktorer, pulsatil administrering av levodopa (eller et annet korttidsvirkende dopaminerg middel) og alvorlighetsgraden av dopaminerg denervering i striatumet. Sistnevnte spiller en viktig rolle i å sette terskelen som kreves for å utvikle dyskinesier . En direkte sammenheng mellom alvorlighetsgraden av striatal denervering og tiden det tar å utvikle dyskinesier er påvist hos PD-pasienter og er indirekte bekreftet ved funn av at pasienter med dopa-responsiv dystoni, som har Parkinsonisme uten nigrostriatal denervering, i sjeldne tilfeller utvikler dyskinesier .

hos tidlige PD-pasienter pakkes levodopaderivert dopamin i synaptiske vesikler av vesikulær monoamintransportør 2 (VMAT-2), lagres og frigjøres i både toniske og fasiske utbrudd som respons på impulsflyt , for å bevare dopaminreseptorer fra fluktuasjoner i plasmakonsentrasjonen av levodopa og derfor for å opprettholde fysiologisk dopaminerg overføring . Med sykdomsprogresjonen og det striatale dopaminerge celletapet blir dannelsen av dopamin fra levodopa og dets lagringskapasitet i økende grad kompromittert, og responsen på levodopa blir dominert av farmakokinetiske egenskaper og generell biotilgjengelighet . Således, i avansert PD, blir toppkonsentrasjoner av legemiddel i plasma tilfeldig med uttrykket av dyskinesi. Som observert i dyremodeller, fører kontinuerlig frigjøring av dopamin til forbedringer i motorfunksjonen og sammen til en markert reduksjon i uttrykk for ufrivillige bevegelser . Disse studiene støtter de kliniske funnene om at kontinuerlig intravenøs eller intraduodenal administrering av levodopa eller kontinuerlig subkutan eller intravenøs infusjon av apomorfin resulterer i forbedret motorisk respons, men også med en markert reduksjon av dyskinesi .

Andre mekanismer er involvert for å forklare den underliggende årsaken og uttrykket av dyskinesi. Selv om dopaminagonister når de brukes som monoterapi i tidlig PD er forbundet med en lavere forekomst av dyskinesi, observeres ufrivillige bevegelser, noe som reflekterer en slags aktivitet på postsynaptisk dopaminreseptornivå, da dopaminagonister ikke er avhengige av tilstedeværelsen av presynaptiske terminaler.Subtile endringer I D1-og D2-reseptorens tetthet samt den komplekse samspillet mellom reseptoraktivering og synaptisk plastisitet har blitt foreslått som å spille betydelige roller i dyskinesi induksjon og uttrykk. Selv om DE nøyaktige molekylære mekanismene TIL LID fortsatt er fullstendig belyst, har overdrevet signalering av striatal D1, reduksjon Av modulerende funksjon Av d2/D3 reseptorer, og samspillet Mellom d2 og a2a adenosinreseptorer vært involvert i både gnagere og primater, noe som tyder på at en normalisering av signalering kan være gunstig ved behandling av dyskinesi.i klinisk praksis kan postsynaptiske mekanismer delvis forklares av dopaminagonistenes evne til å prime for ufrivillige bevegelser. Bytte fra en kronisk dopaminagonist administrasjon som vanligvis resulterer i et lavt uttrykk og intensitet av dyskinesi til en tilsvarende dose av levodopa faktisk umiddelbart resulterer i utseendet av dramatiske ufrivillige bevegelser . Disse funnene tyder på at dopaminagonister hovedsakelig prime for, men mindre vanlig uttrykke dyskinesi. Omvendt, når man vurderer uttrykk for dyskinesi hos pasienter MED PD med en historie med levodopaeksponering, bytter til en dopaminagonist etter innføring av levodopa, oppstod det fortsatt dyskinesi. Videre viste pasienter som fikk en kombinasjon av levodopa og dopamin D2/D3-agonisten pramipexol et nivå av dyskinesi som var større enn den additive effekten av det enkelte legemiddel . Når det er etablert, produserer dopaminagonister det samme mønsteret av dyskinesi, selv om intensiteten er redusert, noe som tyder på at agonister ikke uttrykker dyskinesi i samme grad som levodopa . Både lavere priming for dyskinesi og lavere uttrykk for ufrivillige bevegelser av dopaminagonister kan være en refleksjon av deres mer spesifikke farmakologi sammenlignet med levodopa.

4. Redusere Eller Forsinke Parkinson Dyskinesier

Enhver type eksogen dopaminerg stimulering i et denervert striatum kan forårsake dyskinesier, men pulsatil stimulering produsert av korttidsvirkende legemidler (som vanligvis forekommer med levodopa) favoriserer spesielt deres forekomst . Uttrykket LID brukes fortsatt, selv om levodopa ikke er det eneste stoffet som forårsaker dyskinesier hos PD-pasienter . Basert på publiserte serier har DET blitt anslått AT PD-pasienter behandlet i mindre enn 5 år har en 11% risiko for å utvikle dyskinesier, de som behandles i 6-9 år har en risiko på 32%, mens pasienter behandlet i mer enn 10 år har en risiko på 89% .Levodopa synes imidlertid å være den viktigste faktoren for å indusere dyskinesiuttrykk hos kronisk behandlede PD-pasienter; derfor ser det ut til at fordelen ved initial behandling med en dopaminagonist for å redusere forekomsten av dyskinesier, er relatert til agonistens evne til å forsinke behovet for levodopa . Videre antyder eksperimentelle data at administrering av langtidsvirkende dopaminagonister resulterer i betydelig mindre dyskinesi enn levodopa og andre korttidsvirkende midler administrert på pulsatil måte . Men når en langtidsvirkende agonist administreres til dyr som allerede er klargjort for å vise dyskinesier med levodopa, er de resulterende dyskinesiene sammenlignbare med de som er sett i levodopagruppen . Kliniske studier som randomiserte pasienter til initial behandling med en dopaminagonist eller levodopa har vist en lavere risiko for dyskinesier i gruppene behandlet med pramipexol , ropinirol , bromokriptin , pergolid og kabergolin ; likevel, når levodopa ble tilsatt, var utviklingshastigheten for dyskinesier lik i begge grupper.en terapeutisk strategi som har blitt prøvd i denne forstand er å bruke høyere doser av en dopaminagonist for å redusere både den totale daglige levodopadosen og dens frekvens eller gradvis erstatte en dopaminagonist for levodopa . Dessverre er disse strategiene utilfredsstillende og reduserer vanligvis dyskinesier på bekostning av mindre kontroll av Parkinsoniske symptomer. Faktisk, bevis for at tidlig eksponering for levodopa negativt påvirker sykdomsforløpet og fører til invalidiserende dyskinesier og motoriske svingninger utgjorde begrunnelsen for den første behandlingen med dopaminagonist.

5. Ulike Profil Og Effekt Av Dopaminagonister For Å Redusere Dyskinesi

for å skape et gyldig alternativ til levodopa, og med sikte på å eliminere relaterte komplikasjoner, har mange forskjellige stoffer som virker på dopaminergreceptorer blitt utviklet og studert de siste årene. De har forskjellig metabolisme, plasmahalveringstid, affinitet til reseptorsubtyper, utskillelse og administrasjonsveier (Tabell 1). Videre har disse legemidlene forskjellig effekt på å redusere forekomsten av dyskinesi, forbedre motoriske symptomer og redusere den daglige levodopadosen (Tabell 2, Figur 1).

(a)

(b)
(a)
(b)
(c)
(c)