Mitokondrie sykdom kliniske manifestasjoner :en oversikt

Mitokondrie sykdommer er heterogene og mangesidig, og kan presentere i alle aldre. Kliniske trekk kan variere fra en akutt livstruende metabolsk forstyrrelse til intermitterende eller episodiske kriser med delvis gjenoppretting til en mer gradvis progressiv neurodevelopmental nedgang eller regresjon.

organinvolvering kan isoleres, men utvikler seg ofte til multisystemsykdom. Forstå de generelle egenskapene til pediatrisk og voksen-onset mitokondrie sykdom og noen typiske kliniske manifestasjoner kan tillate familie leger å bedre betjene sine pasienter.Generelle kjennetegn ved pediatrisk og voksen-onset sykdom Er Vanligvis mer alvorlig enn voksen-onset sykdom og inkluderer progressiv nevrologisk, hjerte-og leverdysfunksjon. Ved pediatrisk mitokondriell sykdom kan et bredt spekter av funn være tilstede, inkludert sløvhet, hypotoni, manglende evne til å trives, anfall, kardiomyopati, døvhet, blindhet, bevegelsesforstyrrelse og laktacidose.

klinikernes mistenksomhetsindeks må forbli høy når disse symptomene er til stede. Henvisning til et tertiært omsorgssenter for evaluering av en mulig mitokondriell sykdom kan stamme fra alle nivåer av helsevesenet og inkludere familieutøvere, barneleger eller underspesialister fra medisinsk genetikk, nevrologi, kardiologi, endokrinologi eller utvikling av spedbarn og barn. en familiehistorie av sykdom kan peke mot maternalt arvet mitokondriell sykdom, men manifestasjonen av sykdommen kan variere enormt blant familiemedlemmer. Diagnose er ofte utfordrende og flere algoritmer har blitt foreslått spesielt for å karakterisere symptomer som kan være mer fremtredende hos barn.

mitokondriell sykdom hos Voksne forekommer ofte på mer subtile måter. Sykdommen kan manifestere seg for første gang i voksen alder eller kan først gjenkjennes i voksen alder etter en historie med symptomer som går tilbake til barndommen. Voksen-onset mitokondriell sykdom er vanligvis en progressiv multisystem lidelse.

Selv hos pasienter med symptomer hovedsakelig i ett organsystem (som myopati), er det ofte tegn på multisystem involvering ved fysisk undersøkelse og laboratorieevaluering. Selv om voksne med mitokondriell sykdom kan presentere funn som er karakteristiske for et typisk syndrom, gjør de vanligvis ikke.

Mitokondriell sykdom bør vurderes når de karakteristiske kliniske manifestasjonene beskrevet nedenfor er tilstede, og disse er ledsaget av ett eller flere av følgende: (a) involvering av flere organsystemer og/eller (b) uvanlig alvorlighetsgrad (dvs.tidlig debut med progresjon over tid) og / eller (c) mors arvemønster.Mitokondriell sykdom ble først beskrevet i sammenheng med pasienter med gjenkjennelige konstellasjoner av kliniske trekk som senere ble vist å være relatert til genetiske defekter som påvirker mitokondriell funksjon. En delvis liste over disse syndromene vises i vedlagte Tabell. Det skal imidlertid bemerkes at flertallet av pasienter med mitokondriell sykdom ikke har disse lett gjenkjennelige egenskapene, og dermed må klinikere ha en høy grad av mistanke når de vurderer muligheten for mitokondriell dysfunksjon hos pasienter med ikke-syndromiske presentasjoner, spesielt de som involverer følgende systemer.

Sentralnervesystemet / perifert nervesystem
Karakteristiske pediatriske manifestasjoner av mitokondriell sykdom inkluderer utviklingsforsinkelse eller regresjon, anfall og bevegelsesforstyrrelser. Karakteristiske voksne manifestasjoner inkluderer slag eller slaglignende episoder. Perifer nevropati, som kan være symptomatisk eller bare oppdages ved fysisk undersøkelse eller gjennom nerveledningsstudier, er også en hyppig manifestasjon av mitokondrielle sykdommer.Sensorineural døvhet (spesielt når utbruddet er tidlig) er en vanlig manifestasjon av mitokondrielle lidelser som kan tilskrives cochlear dysfunksjon i kombinasjon med dysfunksjon av kranialnerven VIII. Fordi okulære muskler har den høyeste tettheten av mitokondrier per celle av enhver type muskel og dermed bruker en stor mengde adenosintrifosfat (ATP), er oftalmologiske manifestasjoner av mitokondriell sykdom vanlige. Vanlige øye manifestasjoner på grunn av skjelettmuskulatur involvering inkluderer progressiv ekstern oftalmoplegi og ptosis som vist i den medfølgende Figuren. Retinale celler kan påvirkes av pigmentær retinopati. Nerveganglionlagcellene påvirkes spesielt av visse mitokondrielle sykdommer som resulterer i smertefritt sekvensielt tap av synsstyrke etterfulgt av optisk atrofi.

Nevromuskulært system
Skjelettmuskulatur manifestasjoner er blant de vanligste manifestasjonene av mitokondriell sykdom. Symptomene kan variere fra relativt uspesifikk treningsintoleranse eller treningsindusert myalgi til muskelsvinn eller svakhet i en overveiende proksimal fordeling. Alle symptomer forverres av inflammatorisk stress, slik at pasienter kan rapportere langvarige utvinningstider etter mindre belastninger som sykdom eller generell bedøvelse. Cardiovascular system Hjertesykdom manifestasjoner varierer fra hjerteledning blokk til predisposisjon for arytmi eller utvikling Av Wolff-Parkinson-White syndrom. Mer alvorlige former er forbundet med metabolsk kardiomyopati, som kan være hypertrofisk eller utvidet. Gastrointestinal system Glatt muskelvev ,det autonome nervesystemet og det enterale nevrale plexus kan alle bli påvirket, noe som fører til gastrointestinale manifestasjoner, nemlig de som involverer forstyrrelser av peristaltikk.Typiske manifestasjoner inkluderer forsinket gastrisk tømming med kvalme og oppkast, forstoppelse, diare og intestinal pseudoobstruksjon. Fettmalabsorpsjon og dårlig vekst på grunn av eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens kan også forekomme.

Endokrine system
Endokrine sykdommer kan oppstå i barndommen eller kan utvikle seg over tid og tilstede i voksen alder. Diabetes mellitus med kompleks patofysiologi kan forekomme. Selv om mitokondriell dysfunksjon hemmer glukosestimulert insulinsekresjon, er de fleste pasienter med diabetes relatert til mitokondriell sykdom tilstede med en fenotype av type 2 diabetes.Tilfeller fra våre pediatriske og voksne klinikker viser hvordan noen pasienter med mitokondriell sykdom presenterer med uspesifikke symptomer, mens andre presenterer symptomer på gjenkjennelige syndromer.

Subakutt nekrotiserende encefalopati (Leigh syndrom)
leigh syndrom er en av de mest alvorlige pediatriske manifestasjoner av mitokondriell sykdom.
Pasient V-2 I Familie A, familien beskrevet andre steder i dette temaproblemet (se stamtavle I Figur 1 i «Primer på mitokondriell sykdom»), ble født ved termin etter en unremarkable graviditet. De første bekymringene hos Pasient V-2 var ved 6 måneders alder, da hun ble sett på å krysse øynene, spesielt når hun var trøtt. Hun var hypotonisk og hadde forsinket utviklingsmessige milepæler. Hun satt på 8 måneder og gikk ikke før 2 år.

hennes tale ble forsinket og dysartrisk. Ptose og oftalmoplegi ble observert ved 21/2 års alder. Beslag begynte på 21/2 år med armstivhet, deretter klynger av høyresidig ansiktstrekk og svakhet, så stirrende staver, øyetrykk og myokloniske jerks. MENS EKG og ekkokardiogram resultatene var normal, hodet MR viste progressive områder av unormal t2 hyperintensitet i caudate og lentiform kjerner, og venstre frontallapp.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) viste intermitterende unormale laktattopper i midthjernen. Til slutt trengte pasienten et gastrostomirør for ernæring og måtte bruke rullestol på grunn av progressiv svakhet. Hennes tilstand fortsatte å forverres til hun døde i 8 år.

Kardiomyopati og ledningsdefekter
Hjerte-relaterte defekter kan presentere funksjoner av mitokondriell sykdom hos både voksne og barn. en baby jente ble født etter en unremarkable prenatal historie og fødsel. Imidlertid Var Apgar-poengene lave og hun trengte ventilasjon ved fødselen. Hun ble funnet å ha metabolsk acidose med forhøyet laktat på 12 mmol / L (normal < 2.2), og ble diagnostisert som encefalopatisk.

hjerneavbildning viste forsinket myelinisering, men ingen kortikale abnormiteter. DET var en vedvarende økning av laktattopper i basalgangliene som ble notert på MRS. Ekkokardiogram viste markert hypertrofi av alle hjertevegger med redusert ejeksjonsfraksjon.

på dag 9 av livet forble hun encefalopatisk uten spontan respiratorisk innsats og døde ved uttak av ventilatorstøtte. Hjertebiopsi viste markert kompleks IV (cytokrom c oksidase) mangel arvet via en autosomal recessiv genetisk syndrom.

Beslag
Beslag kan være en presenterende funksjon av mitokondriell sykdom hos både voksne og barn. Når det er tilstede, kan anfall være ugjennomtrengelig og forbundet med dårlig prognose.

et 10 måneder gammelt barn presentert med fokal status epilepticus i forbindelse med en virusinfeksjon og en normal hjerne MR. Hans utvikling hadde tidligere vært normal, men han viste senere regresjon i både brutto og finmotorikk med hypotoni.

han hadde en påfølgende episode av status epilepticus ved 11 måneders alder i forbindelse med forhøyede leverenzymer. Ved 27 måneders alder hadde han ikke trives og presentert med abdominal distention, ascites, gulsott, lavt serumalbumin og forhøyet laktat. MR i Hjernen viste forsinket myelinisering med normale MRS-resultater. Leverbiopsi avslørte cirrhose uten andre funn som er spesifikke for en bestemt årsak. Molekylær testing identifiserte en autosomal recessiv lidelse i et gen (POLG) assosiert Med Alpers syndrom, en tilstand av progressiv nevrologisk forverring, uhåndterlige anfall og leversykdom.

dette barnet fortsatte å forverres med økende anfallsfrekvens til tross for antikonvulsiva midler og døde ved 3 års alder. Visuelle symptomer På mitokondriell sykdom kan være relatert til problemer med optisk nerve, retinal dysfunksjon eller øyebevegelse.En 34 år gammel kvinne ble undersøkt av en ophthamolog for mild ptosis og ble funnet å ha kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO). Hun rapporterte en 20-årig historie med diplopi relatert til tretthet. Hun ble henvist til en nevrolog som bemerket mild svakhet i hennes deltoid, bicep, og nakke flexor muskler. En muskelbiopsi avslørte en sletting i mitokondrielt DNA, som bekrefter diagnosen mitokondriell CPEO.

Slag og slaglignende episoder
Slag og slaglignende episoder (iskemisk nekrose av hjernevev som forekommer i fravær av vaskulær okklusjon) er et unikt trekk ved mitokondriell sykdom.

en stabil pasient med langvarig sensorineuralt hørselstap og velkontrollert type 2 diabetes presenterte akutt med bilaterale slag som påvirket basalgangliene. Det var en mors arv mønster for døvhet og diabetes.

rådgivende genetiker anerkjente foreningen av maternalt arvet diabetes, døvhet og slaglignende episoder som karakteristisk FOR MELAS syndromet. Diagnostiske tester bekreftet det kliniske inntrykket. Denne herren hadde flere typiske trekk ved slag forbundet med mitokondriell sykdom:

• Relativt ung alder (midten av 40-årene).
• Ekstraneurologiske egenskaper ved mitokondriell sykdom(diabetes, sensorineural hørselstap).* ingen annen årsak til slag identifisert (f. eks, ingen kilde til hjerte emboli eller cerebral aterosklerose).
• tilstedeværelse av et slag i en region i hjernen som ikke samsvarer med regioner med vaskulær distribusjon(bilateralt basalgangliainfarkt).

Anstrengende myalgi
Anstrengende myalgi er et vanlig symptom på mitokondriell sykdom, spesielt hos voksne.
En 40 år gammel mann presentert med anstrengende myalgier som går tilbake til en alder av 14 år. Han opplevde tretthet med selv mindre aktiviteter som å gå opp en trapp, holde et utklippstavle og fylle en kaffekanne med vann.

Klinisk historie avslørte type 2 diabetes og progressiv dysfagi. En muskelbiopsi utført på tidspunktet For En heller esophagomyotomi for dysfagi (forårsaket av en hypertensiv nedre esophageal sphincter) avslørte subsarcolemmal akkumulering av mitokondrier og cytokrom oksidase negative muskelfibre, som bekrefter diagnosen mitokondriell myopati.Mitokondrielle sykdommer kan presentere i alle aldre og med symptomer i alle organsystemer, inkludert sentralnervesystemet, det visuelle systemet og det nevromuskulære systemet. Neurologiske manifestasjoner inkluderer encefalopati, kognitiv regresjon, anfall og perifer neuropati.

Involvering av skjelett-og hjertemuskulatur er hyppig, mens endokrine system manifestasjoner ofte inkluderer diabetes mellitus. multisystem involvering er et ledd i diagnosen mulig mitokondriell sykdom hos pasienter som har uspesifikke symptomer. Henvisning til et tertiært omsorgssenter bør vurderes når en familiepraktiker, barnelege eller subspesialist mistenker maternalt arvelig sykdom.

Konkurrerende interesser
ingen erklært.

denne artikkelen har blitt peer reviewed.Dr. Mattman er konsulent Ved Adult Metabolic Diseases Clinic med særlig interesse for omsorg for pasienter med mitokondriell sykdom. Han er også klinisk assisterende professor Ved Institutt For Patologi og Laboratoriemedisin VED UBC. Dr Sirrs er medisinsk direktør For Adult Metabolic Diseases Clinic Ved Vancouver General Hospital. Hun er også en klinisk lektor I Divisjonen For Endokrinologi VED UBC. Dr Mezei er konsulent nevrolog Ved Adult Metabolic Diseases Clinic Og Neuromuskulære Sykdommer Enhet Ved Vancouver General Hospital, og en klinisk assisterende professor I Divisjon For Nevrologi Ved University Of British Columbia. Dr Salvarinova-Zivkovic er kliniker I Divisjonen For Biokjemiske Sykdommer VED Bc Children ‘ S Hospital og er en klinisk assisterende professor I Pediatrisk Avdeling VED UBC. Dr Alfadhel er en klinisk stipendiat trening i Biokjemisk Klinisk Sykdom tjeneste PÅ BC Children ‘ S Hospital. Dr Lillquist er barnelege I Divisjon For Biokjemiske Sykdommer VED BC Children ‘ S Hospital og klinisk assisterende professor I Institutt For Pediatri VED UBC.