Opprettholde likevekt :indre øret hår celle gjenfødelse

Dr Jennifer Stone, Fra Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, Ved University Of Washington, diskuterer hennes nyeste forskning som fokuserer på vestibulære hår celle regenerering i gnagere.det pattedyrs indre øre er en labyrint av utrolig intrikate sensoriske strukturer. Cochlea, et spiralformet hulrom, er en viktig del av hørselssystemet og omdanner vibrasjoner (produsert av lydbølger) til elektriske impulser som kommuniserer til hjernen via hørselsnerven.
det vestibulære systemet, også en del av det indre øret, er viktig for å opprettholde romlig orientering og balanse. Den består av tre halvcirkulære kanaler, hver orientert i et annet plan. Innenfor hver kanal beveger væsken seg som svar på hodebevegelse, og utløser små vestibulære hårcellereseptorer som sender signaler til hjernen og øynene via hårcellens innerverende nevroner. Denne mekanismen gir pattedyr en følelse av balanse og koordinering. Vestibulære hårceller kan videre deles inn i to underkategorier: type i OG TYPE II. Selv om kunnskap er begrenset, tyder forskning på at type i hårceller er bedre egnet til å oppdage høyfrekvente bevegelser enn type II hårceller.
Vestibular System Degenerasjon
hårcellene og innervating nevroner forbundet med vestibulær organ er svært sårbare for degenerasjon, noe som øker med alderen. Faktisk er omtrent 35% Av Usas befolkning i alderen 40 eller over påvirket av noen form for vestibulær systemforstyrrelse, og konsekvensene kan være ødeleggende. Pasienter kan oppleve svekkende anfall av intens svimmelhet og ubalanse. I tillegg finner lider ofte det vanskelig å konsentrere seg og fysisk sliter med å utføre rutinemessige aktiviteter, noe som forårsaker stor følelsesmessig nød.

Forstå den molekylære bakgrunnen som ligger til grunn for hårcelledifferensiering og regenerering er viktig hvis vi skal utvikle terapier for å behandle vestibulær lidelse

Gjeldende alternativer for behandling av vestibulære lidelser er begrenset og inkluderer vestibulær rehabiliteringsterapi, medisinering og kirurgi. Selv i beste fall er symptomene bare forbedret, ikke kurert. Den eneste måten som vestibulær funksjon kan bli fullstendig restaurert ville være via hår celle regenerering og påfølgende nerve innervasjon.Dr Stone og hennes team undersøker for tiden denne prosessen i dybden og håper å utvikle mer effektive terapier for å behandle vestibulære lidelser via cellulær regenerering.Ikke-pattedyrsdyr reagerer på vestibulær skade ved å regenerere både type i OG TYPE II hårceller. Hos fugler, amfibier og fisk oppstår nye hårceller via mitose (celledeling) av støttende celler og deres påfølgende differensiering i hårceller. Erstatning hårceller i ikke-pattedyr er også produsert via direkte transdifferensiering – en ikke-mitotisk prosess hvorved støtte celler blir fenotypisk omdannet til hårceller. I fugler har studier vist at regenererte celler blir innervert, gjenoppretter funksjon.Men I en nylig studie viste Dr Stone og kolleger at bare type II vestibulære hårceller kan regenerere i pattedyr. Teamet ødela vestibulære hårceller hos voksne mus ved å sette inn det destruktive humane difteritoksin reseptor (DTR) genet i locus For Pou4f3 genet. Seksti dager etter behandling oppdaget de at hårcelletallene faktisk hadde økt betydelig, til tross for liten økning i mitotisk aktivitet, noe som tyder på at regenerering hadde skjedd via direkte transdifferentiering av støttende celler (i stedet for mitose).Interessant, men det er ingen bevis for å foreslå type i hårceller er erstattet Og Dr Stone og hennes team undersøker nå egenskapene til type i hårceller for å forstå om de også kan regenerere.
Type Ii Hårcellenes Unike Egenskaper
For å skille noen av forskjellene mellom de to hårcelletypene brukte Dr Stone og hennes samarbeidspartner Ré Pujol konfokal-og transmisjonselektronmikroskopi (TEM) for å studere hårcellestruktur hos voksne mus. I motsetning til type i hårceller har TYPE II hårceller basolaterale prosesser (prosesseringsenheter) som er i fysisk kontakt med hverandre, og danner et delikat nettverk. Men mer forskning er nødvendig for å forklare dette uvanlige fenomenet – kanskje er forbindelsen bare for mekanisk støtte – eller kanskje det forbedrer kommunikasjonen mellom hårceller.en mer radikal ide er at en direkte sammenheng mellom hårcellepopulasjonen kan regulere deres homeostase. Dr Stone, i samarbeid Med Brandon Cox lab Ved Southern Illinois University School Of Medicine, har oppnådd bevis for at vestibulære TYPE II hårceller gjennomgå ‘omsetning’ under normale forhold: individuelle hårceller blir hentet fra sensoriske organer og deretter erstattet via transdifferentiering av støttende celler. I motsetning til normale forhold, forårsaker hår celle ødeleggelse støtte celler til å produsere seks ganger mengden av erstatning TYPE II hårceller. Denne plastisiteten (tilpasningsevnen) av vestibulære organer kan bidra til å sikre at balansefunksjonen beholdes hos voksne pattedyr, kanskje til og med hos mennesker.

Omtrent 35% Av Usas befolkning i alderen 40 eller over er berørt av noen form for vestibulære system lidelse

Molekylær Basis Av Hår Celle Regenerering
Forstå molekylær bakgrunn understøtter hår celle differensiering og regenerering er viktig hvis vi skal utvikle terapi for å behandle vestibulære lidelser.Den ‘Hakk signalveien’ er spesielt viktig i prosessen med hår celle utvikling i embryoer. Dr Stone og hennes team har vist at denne banen hemmer produksjonen av en viktig grunnleggende helix-loop-helix transkripsjonsfaktor som aktiverer hårcelledifferensiering, kalt atonal homolog 1 (Atoh1).under embryoutvikling binder signalproteiner seg til ‘Hakk’ – reseptoren, som ligger på utifferentierte celler, og aktiverer enzymer som spalter reseptoren. Deretter aktiverer det spaltede proteinet gener som koder for andre proteiner som hemmer Atoh1.For å avgjøre om Atoh1 er reaktivert etter vestibulære hår celle tap, dr Stone og hennes team utført en studie på voksne mus utricles (et organ funnet i vestibulære systemet), der hårcellene hadde blitt ødelagt ved hjelp av neomycin. Interessant nok oppdaget teamet Atoh1-uttrykk i støttecellene 4 dager etter neomycin-behandling. Disse støttende cellene gjennomgikk deretter direkte transdifferentiering for å danne svært primitive hårceller.I Tillegg viste Dr Stone Notch pathway inhibering resulterte i en økning I Atoh1 nivåer, og støttende celler utviklet seg til senere stadier av hårcelledifferensiering. Igjen, men disse nye hårcellene var ikke fullt funksjonelle – de manglet hårbuntmodning og innervering. Dr Stone jobber med et konsortium av internasjonale forskere, Hearing Restoration Project, finansiert Av Hearing Health Foundation, for å bestemme ytterligere signaler som regulerer hårcelleregenerering hos voksne mus.Dr Stones forskning er ekstremt lovende, noe som indikerer at pattedyrs voksne hårceller har potensial til å regenerere via fenotypisk konvertering av støttende celler. Imidlertid forblir mange spørsmål ubesvarte. For eksempel, hva er de molekylære prosessene involvert i å regulere hårcellemodning? Er det måter som vi kan starte type i hår celle regenerering? Og hvilke molekylære mekanismer støtter vestibulær cellediversitet?Å Overvinne disse hindringene vil ta oss ett skritt nærmere å utvikle hårcelleutskiftningsterapier som brukes til å behandle vestibulære lidelser og forbedre livene til tusenvis av lider.