PMC
KOMMENTAR
Studien Av Ahn et al. demonstrerer nok en gang at fakta klinikere alle vet, ved videre refleksjon, rett og slett ikke kan være sant, som demonstrert av nøye samlet vitenskapelig bevis. Klinikere vet alle at halveringstiden til fenytoin generelt er omtrent 22 timer, og at distribusjonsvolumet av fenytoin er omtrent 0,75 L / kg (1,2). Disse forutsetningene styrer kliniske beslutninger, som hyppigheten av anbefalt daglig dosering av fenytoin og beregninger av doseringsendringer for å oppnå målrettede serumnivåer.
Studier av farmakokinetikken til fenytoin i eldre litteratur er i stor grad representert ved akutte snarere enn steady-state studier, som ofte bruker lave doser som mer sannsynlig er assosiert med en kortere halveringstid. I tillegg er det få studier av pasienter i den eldste alderskategorien (dvs. eldre enn 84 år), når stoffmetabolismen kan endres.nyere studier av fenytoin har fokusert på forskjeller i pasientpopulasjon og individuell legemiddelmetabolisme, ofte ved kronisk narkotikabruk. Farmakogenetiske påvirkninger på legemiddelmetabolismen er nå mye verdsatt, med polymorfismer i genet for cytokrom P450 2c19 (CYP2C19) som er ansvarlig for den mest interindividuelle variabiliteten i håndteringen av fenytoin (3). Spesifikke populasjoner viser signifikante variasjoner i farmakokinetikken. For eksempel har pasienter med alvorlig, akutt traumatisk hjerneskade vist klinisk signifikante subakutte endringer i metabolismen av fenytoin, med forskjeller I Vmax (maksimal metabolismehastighet) på 400% som forekommer innen de første 2 ukene av traumer (4). Signifikante, raske posttraumatiske økninger i gjennomsnittlige frie fraksjoner av fenytoin, fra 17% på dag 1 til 24% på dag 10, er også dokumentert (4). Endringer under graviditet er velkjente (5).
Studien Av Ahn et al. trekker fra to grupper av mennesker på kronisk fenytoin terapi: generelt friske mennesker som bor i samfunnet og relativt friske eldre personer fra sykehjem. Studien inkluderte 18 yngre personer mellom 18 og 64 år og 63 eldre personer: 45 mellom 65 og 75, 18 mellom 75 og 84 og 10 som var 85 år eller eldre. På infusjonsdagen tillot studieprotokollen at forsøkspersonene forble på sin vanlige dose fenytoin, men byttet ut 100 mg av sin vanlige morgendose med radioaktivt merket fenytoin. Det merkede legemidlet ble administrert intravenøst eller intramuskulært, og unngikk individuelle forskjeller i gastrointestinal legemiddelabsorpsjon. Frie og ubundne nivåer ble målt i løpet av de neste 192 timene. De totale serumnivåene for alle forsøkspersonene holdt seg stabile, da nivåene av den enkeltmerkede dosen ble redusert i løpet av de påfølgende 196 timene.
de betydelige funnene i denne studien ligger både i refutation av noen tro på bruk av fenytoin hos eldre og i den avgjørende bekreftelsen av andre data. Fenytoinclearance (og dermed halveringstiden) så for eksempel ikke ut til å endre seg signifikant i løpet av den voksne levetiden, selv om eldre studier hadde antydet at aldersrelaterte farmakokinetiske endringer krevde lavere dosering hos eldre. I Kontrast, I Studien Av Ahn og kolleger, var det en dramatisk reduksjon i fenytoin clearance hos personer i alle aldre med høyere innledende serumkonsentrasjoner av legemidlet. Ved en serumkonsentrasjon på 5 g / dL var gjennomsnittlig halveringstid 23,3 timer, mens halveringstiden ved en konsentrasjon på 25 g/dL klatret til 68,5 timer. Dette funnet antyder at en gang daglig dosering av fenytoin er rimelig, og at tidsperioden for å oppnå et nytt serumnivå etter en doseendring kan ta 2 uker eller mer. Studien viste at distribusjonsvolumet av fenytoin ikke endret seg over levetiden, og at det er nærmere 0,894 enn til 0,7 L/kg sitert i standardtekster. På samme måte syntes den ubundne fraksjonen av stoffet å være stabil med aldring, i motsetning til populær visdom, som forutsier lavere gjennomsnittlig serumalbumennivå (og dermed høyere frie fraksjoner av fenytoin) hos eldre (6).utformingen av denne studien kan imidlertid begrense anvendeligheten av funnene i daglig klinisk praksis, da det avgjørende spørsmålet om biotilgjengelighet ble sidestoppet ved bruk av parenteral administrering av det merkede legemidlet. Mens stabiliteten av fenytoin clearance og distribusjonsvolum er overbevisende demonstrert av studien, er spørsmålet om mulige endringer i oral legemiddelabsorpsjon med alder fortsatt ubesvart. I tillegg ble noen fag hentet fra en utvalgt populasjon av sykehjemsbeboere, og den relative andelen av disse beboerne i hver aldersgruppe studert er ikke gitt. De eldre fagene ble screenet for å inkludere bare de som anses å være «relativt sunne», et udefinert begrep for en gruppe som inkluderer minst noen individer som ikke klarer å ta vare på seg selv i samfunnet. Studiepasienter var ikke på narkotika » kjent for å interagere med fenytoin.»Som forfatterne innrømmer, kan denne begrensningen begrense bruken av deres funn til den typiske eldre personen med epilepsi, som kan være på polyfarmasi eller lider av aldersrelaterte ineffektivitet i nyre-eller leverfunksjon.
hvordan kan klinikeren reagere på de nye funnene i denne studien? Farmakokinetiske data, i hvert fall fra denne relativt friske populasjonen, støtter sterkt bruk av fenytoin en gang daglig i alle aldre, hvis ønskelig. I tillegg foreslår de at kontroll av serumnivået av fenytoin tidligere enn 2 uker etter en doseendring, hos eldre eller yngre voksne, vil undervurdere effekten av endringen. Til slutt støtter resultatene bruk av et høyere distribusjonsvolum ved beregning av effekten av doseendringer av fenytoin.
Kanskje det er en annen leksjon som skal hentes fra publikasjonen av dette papiret: hva klinikere alle vet kan være svært vanskelig å endre. En tidligere farmakokinetisk studie av både unge og eldre voksne, med nesten samme studieprotokoll, fant også en uventet lang eliminasjonshalveringstid hos voksne i alle aldre (7). Dette funnet var sant ikke bare for fenytoin (40-50 timer), men også for karbamazepin(21 timer, vs de vanligvis citerte 12-17 timer). Lignende data er sitert i en eldre, definitiv tekst på antiepileptika (dvs. en fenytoin halveringstid på over 69 timer ved en serumkonsentrasjon på 40 mcg / mL), men de fleste utøvere stole på det alle vet (8). Kanskje papiret Av Ahn et al. vil fungere som en korrigerende stemme.