PMC

Diskusjon

hydroksyklorokin-og klorokinforgiftning resulterer i hypokalemi og utvidet qrs-intervall som fører til ventrikulær takykardi, kardial irritabilitet fra natrium – og kaliumkanalblokade . Nevrotoksisitet inkludert anfall og hypotensjon er også vanlig. Hydroksyklorokin og klorokinforgiftning er relativt sjeldne I USA; med økt medieoppmerksomhet fokusert på potensiell bruk for å behandle OG forebygge COVID-19 sykdom, forventer vi imidlertid økt forekomst av utilsiktet og forsettlig forgiftning fra disse stoffene. Selv om bruken nå frarådes i DE FLESTE COVID-19-relaterte kliniske omstendigheter basert på nyere data, kan det fortsatt være en stor forsyning i boliger på grunn av sin popularitet tidlig i pandemien. Helsepersonell bør gjenkjenne de kliniske egenskapene ved hydroksyklorokinforgiftning og forstå de medisinske tiltakene som forbedrer resultatene hos disse potensielt ustabile pasientene.Hydroksyklorokin Er et oralt administrert 4-aminokinon, som først ble syntetisert ved å introdusere en hydroksylgruppe til klorokin og ble vist å være omtrent 40% mindre toksisk enn klorokin i dyremodeller . Gitt sin lavere toksisitet og lettere tilgjengelighet, er hydroksyklorokin foretrukket ved behandling av malaria og revmatoid artritt. Likevel har de to legemidlene lignende strukturelle, terapeutiske, farmakokinetiske og toksikologiske egenskaper. Langvarig bruk av hydroksyklorokin eller overdosering kan derfor ha potensielt fatale depressive effekter på myokardiet, tilsvarende de som er forårsaket av klorokin . Som et resultat har de to stoffene nesten identiske kliniske trekk ved forgiftning, og anbefalt behandling er den samme for begge legemidlene . Etter oral administrering er absorpsjonen rask og nesten fullstendig; rask distribusjon i kroppen fører til hjerte-og nevrotoksisitetseffekter som utvikles så raskt som 30 minutter etter inntak. Den har et stort distribusjonsvolum (5522 L), metaboliseres i leveren og utskilles renalt .Hydroksyklorokin øker lysosomal pH i antigenpresenterende celler og reduserer tolllignende reseptorsignalering, egenskaper som gjør Det til et attraktivt stoff for kroniske inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt. Hydroksyklorokin hemmer glykosylering av angiotensinkonverterende enzym – 2 (ACE2), en celleoverflatereseptor som antas å lette oppføring AV sars-nCoV-2 i celler . Nylig ble hydroksyklorokins evne til å nedregulere denne inflammatoriske banen postulert for å forbedre overlevelsen hos personer med akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) forårsaket av det nye koronaviruset SARS-nCoV-2 . Hydroksyklorokin utøver sin toksisitet gjennom blokkering av hjerte-og cerebrale natriumkanaler. Denne konkurrerende blokkaden er potent, noe som resulterer i depolariseringsforsinkelser i hjertemyocytter og manifesterer seg som et utvidet QRS-kompleks over 100 ms på EKG. I store doser binder hydroksyklorokin også cerebrale natriumkanaler, noe som resulterer i epileptiforme anfall og i skjelettmuskulatur, noe som resulterer i svakhet. Døden oppstår ved innstilling av ventrikulære dysrytmier og intractable anfall.

Laboratorieevaluering bør undersøke andre potensielle samtidig inntak og inkludere et grunnleggende metabolsk panel med fokus på kaliumkonsentrasjoner. Hydroksyklorokin eller klorokin legemiddelkonsentrasjoner er utilgjengelig umiddelbart og er ikke nyttig i guiding behandling. ET EKG bør oppnås for å vurdere effekten av natriumkanalblokade og hypokalemi. Historikk, tilstedeværelse av viktige fysiske undersøkelsesfunksjoner, hypokalemi( u-bølger), et forlenget QRS-kompleks og QTC-intervall PÅ EKG bør be klinikeren om å vurdere muligheten for forgiftning fra hydroksyklorokin.

Behandling av moderate og alvorlige hydroksyklorokinforgiftningssentre har to overordnede egenskaper. For DET FØRSTE er støttebehandling og luftveisadministrasjon, inkludert iv krystalloid volum gjenopplivning, viktig for å tillate renal clearance av hydroksyklorokin. I tillegg kan tidlig orotracheal intubasjon hos personer med muskelsvakhet eller anfall forbedre overlevelsen . Hos personer som har mild forgiftning på grunn av mild hypokalemi og Noe qtc-forlengelse uten sedasjon eller svakhet, kan aggressiv støttebehandling med kaliumerstatning og tett oppfølging av qtc på telemetri være tilstrekkelig.

Kaliumutskifting bør skje tidlig i det kliniske forløpet, da overdoser av hydroksyklorokin og klorokin kan forårsake dyp hypokalemi. Dette kan bli forvirret og forverret hvis natriumbikarbonatinfusjoner initieres for å opprettholde QRS < 100 ms og/eller epinefrininfusjon for å opprettholde tilstrekkelig systolisk arterielt trykk. I vårt tilfelle, alvorlig hypokalemi predated noen initiering av behandling med disse midlene, ytterligere støtte årsakssammenheng av hypokalemi med hydroksyklorokin rus. De fleste institusjoner har IV elektrolytt erstatning retningslinjer som begrenser mengden av parenteral kalium erstatning i en gitt periode. Imidlertid kan tradisjonelle IV-erstatningsveier være utilstrekkelige for å motvirke den synergistiske effekten av hydroksyklorokinforgiftning og behandlingsindusert hypokalemi; ytterligere oralt kalium kan være nødvendig på ad hoc basis—sammen med hyppig overvåking—for å sikre at serumkonsentrasjonene økes tilstrekkelig og minimerer risikoen for ventrikulære dysrytmier (Fig. 1). Monitorering etter forgiftning bør omfatte vurdering av hyperkalemi etter at intracellulære kaliumskift forekommer. Oralt administrert aktivt kull kan øke biliær clearance av hydroksyklorokin og redusere toksisitet, men bare bør vurderes hvis pasienten er våken, våken og samarbeidsvillig . Kramper, respirasjonsdepresjon eller endret mental status kan føre til aspirasjon av aktivt kull. Risiko og fordeler bør veies før administrering.

den andre komponenten innebærer rettet terapi MED høydose IV DIAZEPAM og epinefrin. Den anbefalte dosen av diazepam innebærer iv bolusadministrasjon av 1-2 mg/kg kroppsvekt, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 1-3 mg / kg over 24 timer . Den foreslåtte epinefrindosen er 0,25 mcg / kg / minutt, titrerer til systolisk blodtrykk > 90 mmHg. Disse stoffene påvirker direkte de farmakologiske mekanismene gjennom hvilke hydroksyklorokin utøver sin toksisitet . Selv om mekanismen som diazepam håndterer hjerteledningsavvik fra hydroksyklorokin er kontroversiell, viser dyremodeller av klorokinoverdosering at når diazepam administreres, øker konsentrasjonen av klorokin i fullblod, mens konsentrasjonen av klorokin i hjerte myocytt reduseres . Dette antyder at diazepam kan formidle forskyvning av klorokin fra natriumkanaler i hjertet . For det andre kan diazepam utøve en antiarytmisk effekt ved å binde kardial myocyt GABA-reseptorer, selv om denne hypotesen ikke forklarer hvorfor andre benzodiazepiner mangler effekt ved behandling av klorokinforgiftning . Til tross for dette foreslo en dobbeltblind, placebo, case-kontrollert studie av diazepaminfusjon sammenlignet med standard støttebehandling at tillegg av diazepam ikke endrer forløpet til pasienter med moderat klorokinforgiftning . Denne undersøkelsen inkluderte bare personer med moderat overdose uten signifikante dysrytmier, anfall eller hypotensjon ved presentasjon. Det er sannsynlig at diazepam kan ha en ekstra fordel for dødelighet eller sykelighet hos mer alvorlig forgiftede individer. Adrenalin øker inotropi og forbedrer minuttvolum i hydroksyklorokin-forgiftet hjerte. Gitt det store distribusjonsvolumet og signifikant proteinbinding, er hydroksyklorokin ikke egnet til clearance via hemodialyse . Intravenøs lipidemulsjon (ILE) har også blitt foreslått som behandling, ved å virke som en «lipidvask» og omfordele lipofil hydroksyklorokin fra vev til plasma . ILE kan imidlertid utøve en paradoksal effekt ved å trekke toksiner ut av tarmen og øke systemisk sirkulasjon. Siden den marginale effekten av hemodialyse OG ILE er uklar, om ikke paradoksalt skadelig, anbefaler den nåværende konsensus mot bruk, spesielt hvis pasientens tilstand forbedrer eller forblir stabil med standardbehandling . I dette tilfellet påvirket ikke bruk av leukovorin for å behandle potensiell samtidig metotreksatforgiftning farmakodynamikken og toksikokinetikken til hydroksyklorokin .

som ved høydose euglykemisk insulinbehandling ved overdosering av kalsiumkanalblokker, kan oppstart av store doser diazepamboluser og infusjoner være vanskelig for noen klinikere. Vi anbefaler tidlig kommunikasjon med sykehusfarmasøyter og anerkjennelse av de logistiske utfordringene ved å forberede en kontinuerlig infusjon av diazepam. I vårt tilfelle ble det bestilt en kontinuerlig infusjon av diazepam ved 1 mg/kg over 24 timer, men det ble oppdaget sikkerhets-og operasjonelle hensyn, noe som tvang oss til å forfølge en alternativ strategi for administrering av intermitterende IV-doser på 6.5 mg diazepam hver 2. time i 24 timer. Selv om en kontinuerlig diazepam-infusjon fortsatt er standardbehandling, kan det hende at denne intervensjonen ikke er tilgjengelig av flere grunner. Diazepam har en lang halveringstid (33-45 timer) med en aktiv metabolitt, nordiazepam (halveringstid 87 timer), OG IV-formuleringen inneholder 40% propylenglykol . Pasienter som trenger høydose diazepamregimer bør overvåkes for laktacidose, der pasienter med nedsatt nyre-eller leverfunksjon har økt risiko . På grunn av sin høye lipofilitet, inkorporerer diazepam ikke i løsningen godt og adsorberes av standard plastinfusjonsposer, noe som resulterer i at mindre legemidler blir administrert til pasienten . Fortynning I IV væsker, spesielt hvis utført ved sengen på grunn av emergent behov for infusjon over 30 minutter, kan føre til at stoffet utfelles ut av løsningen . En diazepaminfusjon vil derfor sannsynligvis måtte tilberedes ufortynnet i en glassbeholder, som sjelden er tilgjengelig . Heldigvis viser dette tilfellet at intermitterende iv-boluser av diazepam kan oppnå det ønskede resultatet av å forbedre qrs-komplekset Og QTc-intervallet og forhindre dysrytmier.

hvis injeksjon av diazepam ikke er tilgjengelig på grunn av legemiddelmangel eller hvis anskaffelser vil resultere i betydelig behandlingsforsinkelse, kan fenobarbital også vurderes . Effekten av alternativ benzodiazepinbehandling ved forbedring AV EKG-abnormiteter ved overdosering av hydroksyklorokin er ukjent. Mens andre benzodiazepiner som midazolam kan brukes til å oppnå sedasjon hos intuberte individer, er det ukjent om disse benzodiazepinene vil være effektive for å håndtere hjerteledningsabnormaliteter beskrevet ved hydroksyklorokinforgiftning.

denne saken hadde flere begrensninger. For det første var vi ikke i stand til å oppnå et bekreftende hydroksyklorokin nivå; siden dette ikke hjelper klinisk behandling, var fokuset på aggressivt å håndtere denne pasienten. Uten et kvantitativt nivå er det vanskelig å kvalifisere alvorlighetsgraden av pasientens inntak. Likevel oppfordrer vi medisinske toksikologer og leger som møter personer med hydroksyklorokinforgiftning, til å benytte fysisk eksamen, laboratorieanalyse og EKG for å veilede valg av terapier for disse pasientene. For det andre fikk vi ikke en omfattende toksikologisk skjerm for å beskrive fraværet av andre rusmidler i denne pasienten. Vi følte at historien gitt av pasienten og familien og tilstedeværelsen av eksamensfunn i samsvar med hydroksyklorokinforgiftning var pålitelig nok til å initiere hydroksyklorokin-spesifikk terapi.

Samlet viser denne saken betydningen av rask anerkjennelse og behandling av hydroksyklorokinforgiftning. Vi forventer at klinikere kan bli bedt om å gjenkjenne og håndtere dette toksidromet i økende frekvens, da oppmerksomhet på hydroksyklorokin som potensiell farmakoterapi for COVID – 19 sykdom kan bli popularisert, til tross for en økende bekymring for økt dødelighet forbundet med denne behandlingen . Ulike verdensledere har gjentatte ganger spurt bruken av hydroksyklorokin for å håndtere COVID – 19-sykdom til tross for mangelen på strenge kliniske forsøksdata for å støtte bruken. Personlige anekdoter fra verdensledere kan ha den uheldige effekten av å fremme bruken av hydroksyklorokin i behandling og forebygging AV COVID-19. I tillegg til bruken av hydroksyklorokin i SAMMENHENG MED COVID – 19-pandemien, er det viktig å gjenkjenne unike kilder til klorokineksponering som akvariet rengjøringsmidler (klorokinfosfat) og initiere rask behandling for personer som presenterer funn i samsvar med toksisitet.