PMC

DISKUSJON

i denne studien ble VANCOMYCIN AUC24 / MIC modellert hos barn som fikk anbefalte pediatriske doser på 40 mg / kg / dag eller 60 mg/kg / dag over EN rekke MIC-verdier. To forskjellige beregningsmetoder ble brukt i analysen. MED en dose på 40 mg/kg/dag ble AUC24/MIC-målet for >400 oppnådd bare når MIC FOR MRSA-isolater var 0,5 µ / ml. FOR MRSA-isolater med MIC ≥ 1.0, AUC24 / MIC var alltid < 400 ved denne dosen. Ved en dose på 60 mg/kg/dag ble evnen til Å oppnå AUC24/MIC >400 betydelig forbedret hvis MIC var 1,0 µ / ml. Men hvis MIC var 2,0 µ/ml, var DOSEN på 60 mg/kg/dag fortsatt forventet AUC24 / MIC godt under 400. Den generelle avtalen av begge metodene i denne studien gir gyldighet til resultatene.Vår er Den første studien som undersøker vancomycin AUC24 / MIC ved behandling AV MRSA-infeksjon hos barn. Utvidende dyr og voksenlitteratur tyder sterkt på AT AUC24 / MIC er det beste målet for vankomycinaktivitet og å oppnå EN AUC24/MIC > 400 resulterer i optimale resultater for behandling av invasive MRSA-infeksjoner(9, 11). Hvorvidt dette forholdet gjelder for barn, er ennå ikke bestemt. Kliniske studier som evaluerer AUC24 / MIC og klinisk utfall hos barn vil være viktig da vi forsøker å optimalisere vankomycinbehandling i denne populasjonen.Vancomycin brukes ofte til behandling av mistenkte eller påviste invasive mrsa-infeksjoner hos barn, men studier som undersøker farmakokinetikken i denne populasjonen er begrenset. I vår første tilnærming for prediksjon AV AUC24/MIC hos barn, brukte vi vancomycin clearance estimater fra fire pediatriske studier(15-18). Alle fire spådde lignende VANCOMYCIN AUC24 / MIC verdier, men de spådd Av Schaad, et al. var litt lavere for hver prediksjon gitt større clearance estimat. To av de andre studiene inkluderte spedbarn(15, 16). Med tanke på at nyrefunksjonen hos spedbarn er redusert sammenlignet med barn, og den viktigste eliminasjonsveien for vankomycin er nyrene, undervurderer vankomycinclearance rapportert fra disse to studiene sannsynligvis den sanne vankomycinclearance hos barn. Derfor overvurderer spådommene fra disse to studiene MULIGENS AUC24 / MIC. Vår andre tilnærming utnytte prediktor modeller av vankomycin clearance var generelt i samsvar MED AUC24 / MIC verdier beregnet ved hjelp av vankomycin clearance estimater fra pediatrisk litteratur. Det eneste unntaket var for tre av prediksjonsmodellene som ikke oppnådde AUC24/MIC >400 spesifikt hos yngre barn med en dose på 60 mg/kg / dag og MIC på 1,0 µ / ml (Figur 1b). Av Disse tre beregnet Birt-og Rodvold-modellen svært høye ikke-renale clearance-komponenter som det er lite sannsynlig å se hos små barn (23, 25), Mens Ambrose-modellen uttrykte vankomycinclearance som lik kreatininclearance(24) (Se Vedlegg). Disse tilnærmingene forventes å forstyrre resultatene mot undervurdering AV AUC24 / MIC.

vår analyse representerer grunnleggende modelleringsarbeid og ikke pasientdata. Modellering gir mulighet for innledende innsikt uten kostnad, tid og mulige sikkerhetsproblemer forbundet med ytterligere pediatriske kliniske studier. Faktiske rapporterte studiedata fra pediatriske pasienter ble brukt for de fleste beregningene. Dessverre er den farmakokinetiske og farmakodynamiske litteraturen om vankomycinbruk hos barn begrenset, og mye av de rapporterte dataene stammer fra kombinerte studiepopulasjoner hos spedbarn og barn. Videre ble det gjort forutsetninger for prediktormodellene av vancomycin CL, da de fleste prediktormodeller ble avledet fra voksendata. Disse to potensielle populasjonsforskjellene forventes imidlertid å forskyve resultatene våre mot høyere AUC24 / MIC-verdier, da både spedbarn og voksne generelt har nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med barn. LIKEVEL vil DET være viktig å validere AUC24 / MIC nivåer hos barn.

bunnkonsentrasjoner Av vankomycin i serum anbefales rutinemessig for å optimalisere doseringen og for å overvåke toksisitet. Målrenner på 5-15 µ / ml for IKKE-CNS MRSA-infeksjoner har blitt foreslått(24). Med fremveksten AV MIC creep og i lys av økende rapporter om behandlingssvikt, er det imidlertid gjort anbefalinger for å oppnå vankomycinserumtrau på 15-20 µ/ml for visse voksne populasjoner(10). Rapporter om bunnkonsentrasjoner av vankomycin i serum med standarddosering hos barn tyder på at vesentlig lavere bunnkonsentrasjoner er vanlige. I en studie med spedbarn og barn behandlet for mistenkte stafylokokkinfeksjoner, oppnådde vankomycin 40 mg/kg/dag delt hver 6.time målrenner (5-15 µ/ml) hos bare 45% av kontrollpasientene(15). Hos pasienter med malignitet trengte 88% av pasientene >60 mg/kg/dag for å oppnå disse målene. Tilsvarende, i en studie Av Glover et al.(30) pediatriske intensivpasienter med normal nyrefunksjon krevde en gjennomsnittlig dose på 60 mg / kg / dag for å oppnå et gjennomsnittlig bunnnivå på 7,8 µ / ml. Disse dataene støtter forestillingen om at en startdose av vankomycin på 40 mg / kg / dag er usannsynlig å oppnå signifikant økte vankomycin trau nivåer hos barn.

selv om økte serumrenner generelt er forbundet med større AUC, reflekterer ikke serumrenner DIREKTE AUC. Trauet er svært avhengig av doseringsintervallet(dvs. for gitt daglig dose resulterer et lengre doseringsintervall i et lavere trau). Dosejusteringer basert på trough alene kan derfor være klinisk misvisende. Dersom vankomycineksponering (dvs. AUC) hos barn er vist å være viktig, da klinisk praktiske metoder for måling AV AUC hos barn må utvikles.

Nylige rapporter OM MRSA-behandlingssvikt kan forstås ut fra farmakodynamiske hensyn. På nåværende tidspunkt anses en MIC på 2,0 µ/ml å være mottakelig. Men vårt modelleringsarbeid viser at DET ikke er mulig å oppnå AUC24/MIC >400 NÅR MIKROFONEN er 2,0 µ/ml selv ved 60 mg / kg / dag. Dette funnet er tilsvarende vist hos voksne (9, 31). Behandlingsstrategier bør derfor sterkt vurdere alternative midler, som linezolid eller daptomycin, for optimal behandling av invasive MRSA-infeksjoner med MIC ≥2,0 µ / ml. Vårt arbeid har også vist at bruk av en vankomycindose på 40 mg/kg/dag hos barn, selv når MIC er 1,0 µ/ml, ikke oppnår AUC24 / MIC > 400, noe som tyder på at denne dosen kanskje ikke er det mest hensiktsmessige valget hvis EN MIC på 1,0 µ / ml vanligvis observeres ved den gitte institusjonen. I tillegg bør behandlingssvikt med vankomycin hos angivelig følsomme stammer (spesielt NÅR MIC er ≤ 1,0 µ/ml) vekke mistanke om heteroresistens.På grunn av bekymringer for økende vancomycin behandlingssvikt, EN MIC50 / 90 av 1.0 µ / ml og vår modellering arbeid beskrevet her, i juli 2008 en ny vancomycin dosering strategi ble vedtatt på vår institusjon. For barn med normal nyrefunksjon og mistenkte eller påviste invasive mrsa-infeksjoner, er vår startdose 60 mg/kg/dag (15 mg/kg I.v. 6 timer). Basert på resultatene fra studien er det sannsynlig at denne doseringsstrategien vil være egnet for andre pediatriske institusjoner som vanligvis behandler stafylokokkisolater med MIC på 1,0 µ / ml.

oppsummert er det ikke sannsynlig at den nåværende empiriske vankomycindoseanbefalingen hos barn på 40 mg/kg/dag vil oppnå det anbefalte farmakodynamiske målet FOR AUC24 / MIC >400 I MRSA med MIC på 1,0 µg/ml eller høyere. Implikasjonene av disse funnene er: 1) empirisk behandling av invasive MRSA-infeksjoner hos barn bør vurdere en vankomycindose på 60 mg / kg / dag; 2) aktiv overvåking AV MIC trender er viktig i startdose hensyn; 3) ytterligere farmakokinetiske og farmakodynamiske studier er nødvendig hos barn for å optimalisere vancomycin dosering.