Scopolamine

IX Eksempel # 4 Scopolamine Utfordring For Evaluering av Kognisjon

Scopolamine er et medikament som brukes i behandling av reisesyke og postoperativ kvalme og oppkast. Belladona eller dødelig søtvier anlegget inneholder topan alkaloid, skopolamin, som fungerer som en konkurransedyktig antagonist på muskarin kolinergreceptorer. Selv om det vanligvis betraktes som en uspesifikk antagonist, har den spesifisitet For m1 og muligens m5 muskariniske subtyper (Klinkenberg & Blokland, 2010). I tillegg er DET mulig involvering AV NMDA-reseptormekanismer, spesielt i dorsal hippocampus (Khakpai et al., 2012). Administrasjon av skopolamin produserer underskudd på tester av visuell gjenkjenning minne, visuospatial praksis, verbal tilbakekalling, visuospatial tilbakekalling, psykomotorisk hastighet, og visuoperceptual funksjon (Se anmeldelser: Mer, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).Skopolamin Har blitt anerkjent for sin evne til å indusere hukommelsessvikt som har viss ansiktsgyldighet for (dvs. etterligne) normal aldring. Det er en standard referanseforbindelse for å indusere alder – og demensrelaterte underskudd hos friske unge og friske eldre mennesker og i dyremodeller av unormal kognisjon og aldring. Hukommelsen, indusert min skopolamin, etterligner hukommelsestapet av demens (Flom & Cherkin, 1986). Hypotesen om aldersrelatert nedgang i kognisjon og involvering av kolinerg integritet er basert på de mange studiene som involverer skopolamin som farmakologisk verktøy. Skopolamin er mye brukt til å evaluere rollen av den kolinergiske integriteten i dyremodeller av demens og er en standardmodell for evaluering av nye legemiddelbehandlinger for Alzheimers sykdom der kolinergiske mekanismer antas å være involvert.

acetylkolinens rolle i læring og minne er oppsummert Av Hasselmo (2006). Acetylkolin er nøkkelen i hippocampus rolle skiftende mellom koding og henting av minne. Høy acetylkolin vil fremme oppkjøp av ny informasjon, og lav acetylkolin gir mulighet for henting av tidligere lagrede minner. Hypotesen spår at lav acetylkolin svekker koding og konsolidering og gjenfinning er svekket av høy acetylkolin. Skopolamin, en kolinerg antagonist, svekker hovedsakelig oppkjøp og kan til og med lette konsolidering og forventes å svekke koding (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Hovedvirkningen av skopolamin ser ut til å være på verbal hukommelse og muligens oppmerksomhetsprosesser, selv om det er varierende rapporter om oppmerksomhet. Rusted and Warburton (1988) rapporterte i et godt sitert papir at scopolamin-induserte underskudd i ytelse er begrenset til komponenter i arbeidsminne, problemløsning og oppgaver som involverer visuospatial behandling. Administrasjon av skopolamin til friske eldre viser også underskudd i utøvende problemløsning og arbeidsminne (Laczó et al., 2016).

verdien av skopolaminutfordringen hos mennesker som et translasjonelt verktøy for kognisjon i legemiddelutvikling avhenger i stor grad AV pd-responsmålinger. Det finnes en rekke nevropsykologiske testbatterier tilgjengelig, med fokus på spesifikke kognitive abnormiteter, og disse har hver sitt valideringsnivå og brukervennlighet i EN KLINISK studieinnstilling. Datastyrt testing, i motsetning til «blyant og papir», har i stor grad blitt vedtatt av tidlige kliniske faseenheter. Datastyrt testing gjør at studiepersonell effektivt kan utføre små fokuserte kliniske studier med gjentatte postdosemålinger. Videre har leverandørene av disse testene utviklet sykdomsspesifikke paneler som hevdes å være følsomme for sykdomsspesifikke abnormiteter. Valideringsnivået varierer, og den kliniske studiedesigneren må være oppmerksom på deres individuelle styrker og svakheter.Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) har utviklet et system for måling av kognisjon som er bygget på oversettelsen mellom dyremodeller (gnager og mus) og menneske. Stimuleringsobjektet vises på en berøringsskjerm som lar dyret eller mennesket velge. Den sammenkoblede tilknyttede læringsoppgaven (Pal) er spesielt rettet Mot Alzheimers sykdom der det er et underskudd i visuelt minne og ny læring med opprinnelse i hippocampus (Bartko et al., 2011). PAL-testen er rapportert å tillate klinikere å identifisere og forutsi konvertering av mild kognitiv svekkelse Til Alzheimers sykdom (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL har blitt brukt med skopolamin hos friske voksne mennesker, med forskjeller som viser i kvaliteten på verdifallet sammenlignet med diazepam og demens (Robbins et al., 1997).CogState Kliniske Studier har også utviklet en datastyrt test batteri som er tilpasset for sykdom indikasjon. For Alzheimers sykdom er det nevropsykologiske batteriet sammensatt av evalueringen av verbal memory international shopping list test (Lim et al., 2009), visuelt minne arbeidsminne, mønsterseparasjon (Maruff et al ., 2013), og visuell sammenkoblet associate learning (Rentz et al., 2011).endelig har cognitive drug research system (CDR) et datastyrt testsystem som er rettet mot abnormiteter i oppmerksomhet, inkludert tester av enkel reaksjonstid, valgreaksjonstid, (og digit årvåkenhet), arbeidsminne( numerisk og romlig), episodisk minne (umiddelbar og forsinket ordinnkalling) og bildegjenkjenning (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).scopolamine challenge model hos mennesker har blitt brukt hos friske unge voksne og friske eldre som har normal kognisjon for å få grunnleggende kunnskap om hjernestrukturer og kolinerg involvering i hukommelse og aldring. Modellen har blitt brukt til å evaluere nye minneforbedrende stoffer. Som en del av evalueringen er det typisk å reversere skopolamininducert amnesi med en acetylkolinesterasehemmer, som donepezil, for å demonstrere rollen som den kolinergiske blokkaden (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).

i tillegg til nevropsykologiske responser, utføres hjerneavbildningsstudier, som bruker fMRI, med skopolamin for bedre å forstå områdene av hjerneaktivering involvert med oppmerksomhet, læring og minne (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Også disse testene kan brukes translasjonelt ved å sammenligne med dyreforsøk som et middel for å forstå rollen som kolinergisk stasjon i aldring, minne og oppførsel.

minne oppgaver og endepunkter varierer mellom laboratorier som gjør administrasjon av skopolamin. I et av de opprinnelige publiserte verkene ble 1,0-og 0,5-mg skopolamin administrert intravenøst til friske unge (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) og friske eldre voksne (Sunderland et al., 1986), henholdsvis. Rusted and Warburton (1988) administrert 0.6 mg subkutant i henhold til deres godt citerte papir. Vanligvis gjentas minnetesting i opptil 2 timer etter dose, selv om svekkelsen kan vare i opptil 7 timer i denne modellen. Robbins et al. (1997) Og Fredrickson et al. (2008) konstruerte en dose-respons med skopolamin fra 0,2 til 0,6 mg administrert subkutant på henholdsvis parede assosierte og maze learning. Snyder et al. (2014) administrert en lav dose på 0.2 mg subkutant til friske eldre voksne som hadde risikofaktorer for Å utvikle Alzheimers sykdom og målt unormale responser av utøvende funksjon ved Hjelp Av Groton Maze. Denne dosen induserte en svekkelse i utøvende funksjon og arbeidsminne for bare 5 timer, sammenlignet med høyere doser som forårsaker hukommelsessvikt i opptil 9 timer. De var også i stand til å reversere nedskrivningen med 5 mg donepezil.scopolamine challenge model hos mennesker fungerer som et verdifullt verktøy for translasjonsforskere som er fokusert på studiet av minne, læring og involvering av det sentrale kolinergiske systemet. Behavioral tester gir homologi i dyr og menneskelige modeller av kognisjon som støtter konstruktiv validitet av dyremodellene. Kolinerge agonister og antagonister kan testes pålitelig på mennesker for å evaluere PK / PD forskjeller i ulike arter som muliggjør komparative evalueringer av prokognitive legemidler. Doser for Fremtidige Fase 2-studier kan utledes fra sammenligninger ved bruk av kjente kolinerge farmakologiske prober og legemiddelkomparatorer. Alzheimers sykdom er preget av tap av kolinerg tone som påvirker kognitiv status (Whitehouse, 1986). Derfor kan scopolamine challenge model hos mennesker brukes som modell for preklinisk demens, de eldre pasientene som er i fare for å utvikle demens. Scopolamine challenge model, i likhet med andre farmakologiske utfordringer, har verdi for sin evne til å karakterisere farmakodynamikken til nye forbindelser med ulike virkningsmekanismer, hvis banene involverer kolinerg tone. Det er en robust publikasjonshistorie på ca 30 år; det er imidlertid fortsatt noen forskjeller mellom laboratorier primært i administrasjon av scopolamin og valg av atferdsmessig nevropsykologisk testing. Kanskje bruk av neuroimaging kan aide i validering ved å gi objektive målinger av hjerneaktivering. Skopolaminmodellen skal ikke brukes som prediktor for effekt, med mindre den sammensatte virkningsmekanismen primært er avhengig av modulering av kolinerg tone (f.eks. kolinerg agonist).