Sensitiviteten Og Spesifisiteten Av Kaliumhydroksidutstryk og Soppkultur I Forhold Til Klinisk Vurdering I Evalueringen Av Tinea Pedis: En Samlet Analyse

Abstrakt

Bakgrunn. Det er relativt få studier publisert undersøke følsomhet og spesifisitet av kaliumhydroksid (KOH) smøre og sopp kultur undersøkelse av tinea pedis. Mål. For å evaluere følsomheten OG spesifisiteten TIL KOH smear og soppkultur for å diagnostisere tinea pedis. Metoder. En samlet analyse av data fra fem tilsvarende gjennomførte bioekvivalensforsøk for antifungale legemidler ble utført. Data fra 460 pasienter inkludert i kjøretøyarmene i disse studiene med klinisk diagnose av tinea pedis støttet av positiv soppkultur ble analysert 6 uker etter oppstart av studien for å bestemme sensitiviteten og spesifisiteten TIL KOH smear og soppkultur. Resultat. Ved bruk av klinisk vurdering som gullstandard var følsomheten for KOH-smøring og kultur henholdsvis 73.3% (95% KI: 66.3 til 79.5%) og 41.7% (34.6 til 49.1%). De respektive spesifikasjonene for kultur og KOH smøre var 77.7% (72.2 til 82.5%) og 42.5% (36.6 til 48.6%). Konklusjon. KOH smear og soppkultur er komplementære diagnostiske tester for tinea pedis, med den tidligere som den mer sensitive testen av de to, og sistnevnte er mer spesifikk.

1. Introduksjon

Tinea pedis er en dermatofyteinfeksjon i plantarføttene eller tå-webområdene som oftest forårsakes Av Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes og Epidermophyton floccosum . Det antas at opptil 70% av verdens befolkning vil bli påvirket av tinea pedis på et tidspunkt i livet . Selv om det ofte er lett diagnostisert ved klinisk undersøkelse, bidrar bekreftelse av tinea pedis-infeksjon ved diagnostiske tester til å skille sykdommen fra andre hudforhold som gir et lignende klinisk bilde . To vanlige laboratoriemetoder for diagnostisering av tinea pedis er soppkultur og kaliumhydroksid (KOH) undersøkelse av hudskraping for soppelementer. Mens VI ofte stole PÅ KOH smear og/eller kultur i diagnosen tinea pedis, har følsomheten og spesifisiteten til disse prosedyrene bare blitt rapportert i et begrenset antall studier. I 1993 rapporterte Miller og Hodgson en sensitivitet på 77% AV KOH-undersøkelsen ved bruk av kultur som gullstandard (dvs.av 139 positive kulturer var 107 positive ved KOH-undersøkelse). Interessant, av 194 kultur-negative prøver, var 74 positive VED KOH-undersøkelse, noe som ga en spesifisitet på 62% . Av disse må man anta at noen av disse positive KOH-undersøkelsene var sanne positive til tross for negativ kultur. Det vil si at uenigheten mellom soppkultur og KOH-undersøkelsesresultater er for stor. Derfor må man stille spørsmål ved gyldigheten av å bruke kultur som en gullstandard.

i en nylig studie med 2427 pasienter ble sensitiviteten og spesifisiteten TIL KOH-undersøkelsen av tinea pedis funnet å være henholdsvis 95,7% og 69,6% i forhold til en kultur gullstandard . Interessant, fant studien at andelen pasienter som presenterte en klinisk diagnose av tinea pedis som hadde hudkulturer positive for sopp, var bare 36,6%, og spurte om kultur er den optimale gullstandarden for å evaluere diagnostiske tester for tinea pedis. Minst en annen studie viste lignende uoverensstemmelse mellom den kliniske diagnosen tinea pedis og soppkultur, med mindre enn en tredjedel av pasientene som presenterte en klinisk diagnose av sykdommen, hadde positive kulturer . Eksempler på hvordan kultur kan gå glipp av en diagnose av tinea pedis inkluderer samplingsfeil fra den berørte foten, ved hjelp av defekt kulturmedium, og mishandling av kulturmediet.Å Etablere en gullstandard for en test er noen ganger grei, men noen ganger vanskelig, som det er tilfelle for tinea pedis. For lungekreft, for eksempel, kan man sammenligne brystet X-ray i forhold til en gullstandard av vev histologi. Her er det lite spørsmål om at vevshistologi nesten jevnt gjør eller bryter diagnosen, mens brystrøntgen kan gi deg gjetting. Og faktisk tilordner man naturlig spesifisitet og følsomhet for testen i forhold til en gullstandard, som aksiomatisk må ha i hovedsak 100% følsomhet og 100% spesifisitet. Med soppkultur kulturer man ikke alltid ut positive organismer i møte med en sann infeksjon, som definert av en mulig gullstandard for positiv KOH smear og klinisk bevis på infeksjon. Faktisk kan en annen prøvetaking på samme eller senere tidspunkt avsløre en positiv kultur selv om den første prøven ga et negativt resultat. Mens noen kanskje ønsker å definere soppkultur som den aksiomatiske gullstandarden FOR KOH-eksamen (fordi du kan se og spesialisere den eksakte organismen), er det ikke samme kaliber av gullstandard som for eksempel svulsthistologi kan være for en Røntgenstråle i lungekreft.

dilemmaet om mangel på gullstandard for tinea pedis diagnose utgjør dermed et problem. I klinikken aksepterer vi positivitet av kultur eller KOH smear som indikativ for infeksjon fordi, selv i tilfelle falsk positiv, er skade fra aktuell behandling null. Negative tester kan ikke avskrekke terapi på grunnlag av klinisk mistanke siden testene er ufullkomne, og igjen er risikoen for lokal terapi null. Hvis sykdommen ikke ble bedre etter en 1-ukers studie av aktuelle antifungale midler, kan andre diagnoser, som plantar psoriasis, bli underholdt og behandlet med for eksempel en aktuell steroid. Det som skjer er at behandling blir valgt på grunnlag av en positiv klinisk diagnose, om enn at kultur og KOH-smør kan være støttende til den avgjørelsen når den er positiv. Det vil si at klinisk diagnose – om enn ufullkommen og subjektiv-er gullstandarden i praksis.for kliniske studier, som de som brukes til å bevise effekt VED US Food And Drug Administration (FDA), vil valget av gullstandard for å definere infeksjon ideelt sett være perfekt og objektiv—en luksus vi ikke har med en metrisk på et tidspunkt. I dette tilfellet er bekymringen ikke i en test som forutsier et sant utfall, men heller i selve utfallet. FOR FDA-studier definerer man derfor positiv som en trippel positiv (klinisk, KOH og kultur) og negativ som en trippel negativ .

i denne samlede analysen av data fra fem lignende gjennomførte bioekvivalensforsøk for antifungale legemidler, søker vi å etablere sensitiviteten og spesifisiteten TIL KOH og kulturen i diagnosen tinea pedis, ved hjelp av klinisk vurdering som gullstandard.

2. Metoder

2.1. Studiepopulasjon og Endepunkter

de 484 pasientene i denne sammenslåtte analysen var deltakere, randomisert til kjøretøy, i fem tidligere 3-veis, randomiserte, parallelle grupper, dobbeltblinde, kjøretøykontrollerte kliniske bioekvivalensstudier som involverte bruk av test – og referansevernmidler mot tinea pedis-infeksjon. Institutional review board godkjenning ble innhentet for hver av de fem studiene. Den tidligste studien (STUDIE #1), nizoral (ketokonazol) krem 2% versus ketokonazol krem 2%, ble gjennomført i 2001 og involverte 292 pasienter(192 aktive og 100 kjøretøy). Den andre studien (STUDIE #2), Spectazole (econazole nitrate) cream 1% versus econazole nitrate cream 1%, ble gjennomført tidlig i 2002 og involverte 252 pasienter (165 aktive og 87 vehicle). Den tredje studien (STUDIE #3), Lotrisone (klotrimazol 1%/betametasondipropionat 0,05%) lotion versus klotrimazol 1% / betametasondipropionat 0,05% lotion, ble utført i slutten av 2002 og involverte 399 pasienter (312 aktive og 87 vehicle). Den fjerde studien (STUDIE #4), loprox (ciclopirox olamine) krem 0,77% versus ciclopirox olamine krem 0.77%, ble gjennomført tidlig i 2003 og involverte 462 pasienter (373 aktive og 89 vehicle). Den siste studien (STUDIE #5), Loprox (ciclopirox olamine) topisk suspensjon 0,77% versus ciclopirox olamine topisk suspensjon 0,77%, ble gjennomført sent i 2003 og involverte 603 pasienter (482 aktive og 121 vehicle). Alle studiene som ble valgt for denne sammenslåtte analysen var like med hensyn til studiedesign, pasientkarakteristika, inklusjons-og eksklusjonskriterier, undersøkte sykdoms-enheter, behandlingsregimer og målte utfallsvariabler.

alle deltakerne i disse studiene var enten friske menn eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinner, i alderen 18 år og eldre. Ved studiestart ble deltakerne diagnostisert klinisk av en av forfatterne (HY) med tinea pedis, definert av en erythema score på minst 1/3, en pruritus score på minst 1/3, en skaleringsscore på minst 2/3 og en total score på minst 4/18. Deltakerne hadde også en positiv KOH smøre og hadde en positiv kultur For Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Eller Epidermophyton floccosum før randomisering. Det var 1.524 pasienter randomisert til å motta de aktive behandlingene og 484 for å motta kjøretøyene.

subpopulasjonene av interesse i denne sammenslåtte analysen var pasienter randomisert til vehikkelarmene i de ovennevnte terapeutiske ekvivalensstudiene. Soppkultur (positiv/negativ), KOH smear (positiv/negativ) og klinisk effekt (tilstedeværelse/fravær av sykdom) ble vurdert 4 og 6 uker etter oppstart av et 4-ukers behandlingsregime. Klinisk vurdering ble gjort for et målområde på en fot ved hjelp av hver av seks kliniske parametere—erytem, skalering, fissurering, bulla dannelse, kløe og brenning—evaluert på en 0-3 skala, hvor,, og . Klinisk kur ble oppnådd hvis alvorlighetsgrad for hver av de seks parametrene var 0 eller 1 med en kombinert score på 2 eller mindre. Når det er sagt, for dette manuskriptets formål, er det ikke kur i seg selv som er av interesse, men heller klinisk vurdering (uavhengig av utfall) som det sammenligner MED KOH og kulturutfall.kjøretøyarmene i studiene, i stedet for både kjøretøy og aktive armer, ble valgt bare for å berike andelen positive KOH eller kulturavlesninger ved slutten av studien; men av teoretisk grunnlag kunne vi ha brukt alle pasientene. Kjøretøyene var ikke identiske mellom studier, men de trenger ikke være. Den nåværende analysen er bare opptatt AV korrelasjonen AV KOH eller kultur til en egen gullstandardvurdering, uansett hvilken krem som ble brukt i området som ble evaluert. Sensitivitet og spesifisitet er iboende egenskaper ved en test. Det spiller ingen rolle hvordan sykdommen ryddet (dvs. hvilke kremer, om noen, ble brukt), men heller hvor godt testen (KOH eller kulturen) gjenspeiler den faktiske tilstanden (gullstandarden). Også vurderingen er av et bestemt område av foten hvorfra MATERIALE FOR KOH og kultur ble tatt. Klinisk vurdering av det aktuelle området, snarere enn av hele foten, er av interesse fordi VI undersøker KOH og kultur av materiale tatt fra det aktuelle området.

kravet til kultur, KOH og klinisk positive pasienter ved baseline var også teoretisk fremmed; det tjente imidlertid til å redusere antall kliniske falske positiver på grunn av nondermatophyte forhold. I virkeligheten beregnes sensitivitet og spesifisitet, og derivatverdiene AV PPV og NPV, ut fra en vurdering på et tidspunkt. På den tiden er sanne positive og sanne negativer definert ved valg av gullstandard, i dette tilfellet klinisk vurdering. I denne venen valgte vi vilkårlig seks uker som tidspunkt for å sammenligne alle studiene. I teorien kunne vi ha brukt de fire ukers dataene alene eller kombinert de fire og seks ukers dataene. Det ble følt at de samlede seks ukers dataene ga en tilstrekkelig utvalgsstørrelse til å trekke konklusjoner, som i beste fall er en rekke verdier uansett.Til Slutt valgte Vi ikke å analysere kombinasjonen AV KOH smear og kultur i forhold til klinisk vurdering. Permutasjonene av doble positive, doble negativer eller uharmoniske par KOH smear og kultur i forhold til klinisk vurdering er mange. Definisjonen av en «positiv test» er diskutabel—det vil si, er bare doble positive talt eller er uharmoniske par (som per definisjon inneholder en positiv) talt? Definisjonen påvirker utfallet av følsomhet og spesifisitet. Det ville være for mange tabeller for å tilfredsstille alle lesernes kuriositeter. Formålet med dette manuskriptet var å evaluere ENTEN KOH smear eller kultur i forhold til en gullstandard. For strenge FDA-studier er positiv sykdom definert som en positiv KOH smear og kultur og klinisk vurdering; negativ sykdom er definert som en negativ KOH smear og negativ kultur og negativ klinisk vurdering.

2.2. KOH Smear And Culture Assay

etter rengjøring med isopropanolservietter ble skraping tatt med et sterilt 15-blad fra områder av foten med den mest klinisk synlige sykdommen. Disse områdene var typisk interdigital og skalering. Høstet skala ble smurt på et lysbilde, og EN dråpe KOH 10% løsning ble deretter tilsatt, etterfulgt av deksel og forsiktig oppvarming med flammen fra en kamp. Under 40 x ble prøven observert for hyphae, arthroconidia og gjær innen 3 timer etter tilberedning. Sabouraud dextrose agar, Littman-Oxgall agar og Mycosel ble inokulert via steril teknikk med resten av skalaen på bladet etter AT KOH-smøret ble tilberedt. Mediene ble inkubert på og romfuktighet. Kulturer ble lest i uke 1, 2 og 3. For kulturer med vekst ble det laget et laktofenol – bomulls blått preparat. Sopp ble identifisert på makroskopisk (dvs.farge, tekstur, veksthastighet, pigmentproduksjon) og mikroskopisk (dvs. microconidia, macroconidia, hyphal elementer) morfologi.

2.3. Sensitivitet, Spesifisitet, Positiv Prediktiv Verdi (Ppv) og Negativ Prediktiv Verdi (Npv)

Ved bruk av klinisk vurdering som gullstandard ble sensitivitet og spesifisitet bestemt for KOH smear og kultur for hver komponentstudie og for de samlede kombinerte dataene. Før beregning av total sensitivitet og spesifisitet ble det utført en chi-kvadratisk test for heterogenitet for å avgjøre om det var legitimt å samle data fra de enkelte studiene . Sensitivitet ble definert som andelen av klinisk negative vurderinger som screenet negativt FOR KOH smear eller kultur. Spesifisitet ble definert som andelen av kliniske feil som screenet positivt FOR KOH smøre eller kultur. Hvert sensitivitetsestimat ble ledsaget av nøyaktige 95% binomiale konfidensgrenser.

før BEREGNING KOH smøre og kultur følsomhet, spesifisitet, PPV, OG NPV, følsomhet og spesifisitet generere kryss-faner fra komponent studier Tabeller 5(b)-5(f) ble utsatt for chi-kvadrat tester for heterogenitet med k-1 grader av frihet (hvor av komponent studier). Hvis chi-kvadrat heterogenitetsstatistikken () ikke var statistisk signifikant (), ville det være legitimt å samle komponentstudiedataene. Verdien for kultur følsomhet, spesifisitet, PPV, NPV, og spontan kur rate var 0.233 () mens DET FOR KOH smøre parametere var 7.427 (). Det var således tillatt å beregne sensitivitet og spesifisitet for de samlede studiedataene.

2.4. Dataanalyse

alle statistiske prosedyrer ble utført som to-tailed tester ved HJELP AV SAS statistikkpakke, Versjon 8.2. Forskjeller ble vurdert statistisk signifikante if .

3. Resultater

3.1. Studiepopulasjon

de 484 pasientene i denne samlede analysen representerte 26% av pasientpopulasjonen i de kombinerte studiene (). Det var ingen store forskjeller med hensyn til demografiske variabler mellom pasientene randomisert til aktiv behandling eller vehicle i noen av komponentstudiene. Studiepasientens alder varierte fra 18 til 83 år med gjennomsnittlig (SD) år (Tabell 1). Raseforholdene var 68% Kaukasiske, 10% Svarte, 20% Spanske og 2% Andre (Tabell 2). Menn () utgjorde 76% av denne populasjonen, mens kvinner () utgjorde de andre 24% (Tabell 3). De demografiske sammenbruddene i komponentstudiene var for det meste konsistente.

3.2. Sensitivitet og Spesifisitet

tjuefire pasienter ble eliminert fra evaluering på grunn av ufullstendig oppfølging. Blant de 460 pasientene med fullstendige data hadde 294 (64%) EN NEGATIV KOH-smøring ved 6 uker, 139 (30%) hadde negative kulturresultater, og tallet med klinisk negative eksamener var 187 (41%) (Tabell 4).

ved bruk av klinisk vurdering som gullstandard var sensitiviteten for KOH-smøring og kultur henholdsvis 73,3% (95% KI: 66,3 til 79,5%) og 41,7% (34,6 til 49,1%) (Tabell 5). Forskjellen MELLOM KOH-smøret og kulturfølsomheten var statistisk signifikant (, 2-tailed Fishers exact test). Kulturfølsomheten til komponentstudiene var begrenset til et relativt smalt område på 39.1 til 46.3% , mens DE FOR KOH-smøret varierte mer bredt fra 58.7 til 91.3%. Den høyeste individuelle kulturfølsomheten, 46.3%, var lavere enn den laveste KOH smear-følsomheten på 58.7%. De respektive spesifikasjonene for kultur og KOH smøre var 77.7% (72.2% til 82.5%) og 42.5% (36.6% til 48.6%). Forskjellen mellom kulturen og KOH-smørespesifikasjonene var også statistisk signifikant (). Kulturspesifikasjonene til komponentstudiene var igjen begrenset til et smalt område på 71.1% til 83.3% , mens DE FOR KOH-smøret varierte mer bredt fra 20.5% til 68.7%. Den høyeste INDIVIDUELLE KOH smear-spesifisiteten, 68.7%, var lavere enn den laveste kulturspesifikiteten på 71.1%.

3.3. Positiv Og Negativ Prediktiv Verdi

4. Diskusjon

det er 4 store undertyper av tinea pedis: interdigital, mokasin, ulcerativ og inflammatorisk. Avhengig av den spesielle subtype av sykdom som en pasient presenterer, står en kliniker overfor en undergruppe av differensialdiagnoser å vurdere, inkludert allergisk kontaktdermatitt, dyshidrotisk eksem, candidiasis, psoriasis, erythrasma og keratoderma. Sannsynligvis som følge av det brede omfanget av denne differensialen, har flere studier funnet at klinisk mistanke alene ofte ikke er tilstrekkelig til å diagnostisere tinea pedis . Faktisk, konvensjonell dermatologi espouses at positiv sopp kultur er nødvendig for definitiv diagnose .Vår studie undersøker sensitiviteten og spesifisiteten til BÅDE KOH smear og soppkultur ved å bestemme tilstedeværelsen eller fraværet av tinea pedis, ved hjelp av klinisk vurdering som gullstandard. Mens det er nyttig som en gullstandard for å sammenligne følsomhet og spesifisitet AV KOH smear og kultur, kan klinisk sykdom alene ikke betraktes som en perfekt gullstandard fordi et bredt utvalg av ikke-dermatofyteforhold forårsaker identiske kliniske symptomer. I denne studien krevde inngangskriterier positiv kultur, KOH og klinisk vurdering. Kremer som ble brukt var placebo. Derfor vil enhver klinisk positiv pasient ved uke 4 eller 6 trolig være positiv på grunn av tinea i stedet for andre forhold. BRUK AV KOH-undersøkelse eller soppkultur som gullstandarder for diagnose er også problematisk. Det er mulig for kulturen å være negativ selv i nærvær av aktiv sykdom. Dette støttes av det faktum at 59 av de 460 pasientene som deltok i denne studien hadde negative kulturer på dag 28 i studien, men positive kulturer på dag 42. Det er sannsynlig at en stor andel av disse pasientene hadde falske negative kulturer på dag 28. Dataene fra våre studier indikerer også at I 185 av 460 (40.2%) pasienter, VAR KOH smear og soppkultur resultater ikke korrelert på dag 42 av studien. Til slutt kan man vurdere å bruke klinisk positiv OG KOH positiv som gullstandard for kultur, og klinisk positiv og kultur positiv som gullstandard FOR KOH. På denne måten kan gullstandarden gjenspeile den faktiske tilstedeværelsen eller fraværet av sykdom bedre enn klinisk vurdering alene.

den perfekte gullstandarden for infeksjon må være en trippel bekreftelse: positiv KOH smear, positiv kultur og en klinisk eksamen i samsvar med tinea pedis. Resultatene av vår samlede analyse viser KOH smear og soppkultur som komplementære laboratorieundersøkelser, med høyere følsomhet i den tidligere testen, og høyere spesifisitet i sistnevnte.En styrke i studien vår var at den samlede analysen ble gjort på data fra 5 studier som delte blant dem en klinisk etterforsker og et laboratorium som utførte KOH smears og soppkulturer. Konsistensen av resultatene blant hver av de 5 studiene (Tabell 4) bekrefter gyldigheten av våre resultater. Å ha alle 5 studiene fullført på samme undersøkelsessenter er også en potensiell svakhet i studien, da det blir vanskeligere å ekstrapolere resultatene til andre kliniske innstillinger. Dette gjelder spesielt FOR NPV og PPV, som begge er relatert til sykdomsutbredelse i en bestemt befolkning. Det er uklart om NPV og PPV kan ekstrapoleres til andre regioner uten å vite deres lokale sykdomsutbredelsesrater. I tillegg er sensitivitet og spesifisitet bare så god som personen som utfører eksamen. Våre funn ble nådd i hendene på dyktige laboratorieteknikere. Mindre erfarne observatører forventes å ha lavere følsomhet og spesifisitet for sine tester.

KOH smear fungerer som en god screeningstest for å bestemme forekomst av sykdom, både før og ved slutten av behandlingen. En soppkultur, som kan ta opptil tre uker å bli positiv, kan tjene som en mer spesifikk bekreftende test. Kostnadene ved empirisk behandling uten enten laboratorietest inkluderer risikoen for å savne en alternativ diagnose og kostnaden for medisiner som brukes til å behandle en ikke-eksisterende tinea-infeksjon. Likevel behandles mange mistenkte tilfeller av tinea pedis empirisk, enten av medisiner foreskrevet av leger eller av pasienter som selv behandler med over-the-counter medisiner. Gitt KOH ‘ s ufullkomne følsomhet, er denne strategien ikke helt ugyldig; imidlertid kan de som legger høy verdi på KOH fortsatt kjempe, og med rette slik at en alternativ diagnose kan komme raskere i nærvær av en negativ KOH.

Interessekonflikter

forfatterne har ingen interessekonflikter å avsløre i den grad de ikke står for å få noe materiale fra utgivelsen av dette manuskriptet, som ble foretatt som en akademisk forfølgelse. Barrie Levitt, MD, Er Administrerende Direktør I Taro Pharmaceuticals Usa (Taro USA), Inc. Og en stor aksjonær i morselskapet, Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. (Taro). Jacob Levitt, MD er visepresident I Taro USA og en stor aksjonær I Taro. Howard Yanofsky, MD ble kontrahert Av Taro USA for å utføre studiene. Arash Akhavan, MD has no conflicts to declare.

Abbreviations and Acronyms

Takk Til Carl Rosenberg for hjelp med de statistiske analysene som presenteres i dette manuskriptet. Takk til mycology lab På Jewish General Hospital I Montreal, Canada for å utføre KOH undersøkelser og kulturer. Dr. Arash Akhavan hadde full tilgang til alle dataene i studien og tar ansvar for integriteten til dataene og nøyaktigheten av dataanalysen. Studiene som utgjør denne samlede analysen ble 100% finansiert Av Taro Pharmaceuticals U. S. A., Inc. Taro USA ga medisinene som ble brukt i disse studiene.